第十七章 治疗中枢神经系统退行性疾病药

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1、第十七章治疗中枢神经系统退行性疾病药基本要求重点难点讲授学时内容提要1基本要求[TOP]1.1掌握左旋多巴药理作用及其机制、临床应用和不良反应。1.2熟悉卡比多巴、司来吉兰、硝替卡朋、溴隐亭、金刚烷胺的药理作用及临床应用；治疗阿尔茨海默病药的分类及各药的特点。1.3了解苯海索及苯扎托品的应用。2重点难点[TOP]2.1重点代表药物的药理作用及应用2.2难点代表药物的作用机制.3讲授学时[TOP]建议1学时4内容提要[TOP]治疗中枢神经系统退行性疾病药（一）抗帕金森病药帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）是一种主要表现为进行性锥体外

2、系功能障碍的中枢系统退行性疾病，典型症状为静止震颤，肌肉强直和运动迟缓）和共济失调，通常伴有智力减退。1．帕金森病的发病机制PD与纹状体内的多巴胺（DA）含量显著减少有关。目前较公认的学说为“多巴胺学说”和“氧化应激说”。前者指出DA合成减少使纹状体DA含量降低，黑质-纹状体通路多巴胺能与胆碱能神经功能平衡失调，胆碱能神经元活性相对增高，使锥体外系功能亢进，发生震颤性麻痹。后者解释了黑质多巴胺能神经元变性的原因，即在氧化应激时，PD患者DA氧化代谢过程中产生大量H2O2和超氧阴离子，在黑质部位Fe2+4催化下，进一步生成毒性更大的羟自由基，而此时黑质

3、线粒体呼吸链的复合物I活性下降，抗氧化物（特别是谷胱甘肽）消失，无法清除自由基，因此，自由基通过氧化神经膜类脂、破坏DA神经元膜功能或直接破坏细胞DNA，最终导致神经元变性。2.治疗帕金森病的药物分类：（1）拟多巴胺类药①多巴胺的前体药左旋多巴②左旋多巴的增效药氨基酸脱羧酶（AADC）抑制药卡比多巴MAO-B抑制药司来吉兰COMT抑制药硝替卡朋、托卡朋③DA受体激动药溴隐亭、利修来得④促多巴胺释放药金刚烷胺（2）抗胆碱药苯海索、苯扎托品3．主要药物（1）拟多巴胺类药①多巴胺的前体药：左旋多巴（L-DOPA）L-DOPA是多巴胺的前体，通过血脑屏障后，

4、补充纹状体中多巴胺的不足，而发挥治疗作用。L-DOPA被外周组织的L-芳香族氨基酸脱羧酶脱羧成为多巴胺，仅1%左右的L-DOPA能进入中枢神经系统而发挥治疗作用；外周形成的多巴胺易引起不良反应。治疗各种类型的PD病人，但对吩噻嗪类等抗精神病药所引起的帕金森综合征无效。不良反应分为早期反应（胃肠道反应、心血管反应）和长期反应（运动过多症、症状波动和精神症状）。引起药源性PD的药物，如维生素B6（增强外周副作用）、抗精神病药物（阻滞黑质-纹状体多巴胺通路功能）、利舍平（耗竭多巴胺）和抗抑郁药（引起直立性低血压）不能与L-DOPA合用。②左旋多巴的增效药a

5、．AADC抑制药：卡比多巴(carbidopa)卡比多巴与L-DOPA合用时，仅能抑制外周AADC，使L-DOPA在外周的脱羧作用被抑制，增加进入中枢神经系统的L-DOPA。作用不受维生素B6的干扰。不良反应明显减少，症状波动减轻。b．MAO-B抑制药：司来吉兰(selegiline)该药可迅速通过血脑屏障，低剂量即可选择性和不可逆性抑制中枢神经系统MAO-B4，降低黑质－纹状体内DA降解，使多巴胺浓度增加；该药又是抗氧化剂，抑制黑质-纹状体的超氧阴离子和羟自由基生成。该药对肠道MAO-A无作用，不会产生MAO非选择性抑制剂所引起的高血压危象。本品与

6、L-DOPA合用后，能降低L-DOPA用量，减少外周副反应，并能消除长期单独使用L-DOPA出现的“开-关反应”。c．COMT抑制药：硝替卡朋（nitecapone）、托卡朋（tocapone）L-DOPA经COMT代谢转化成3-O-甲基多巴（3-OMD），可与L-DOPA竞争转运载体而影响L-DOPA的吸收和进入脑组织。抑制COMT既可降低L-DOPA的降解，又可减少3-OMD对其转运入脑的竞争性抑制作用，提高L-DOPA的生物利用度和在纹状体中的浓度。不易通过血-脑脊液屏障，仅在外周发挥作用。③DA受体激动药：溴隐亭(bromocriptine)

7、、利修来得（lisuride）D2类受体（含D2、D3、D4）强激动剂，大剂量与L-DOPA合用治疗PD取得较好疗效，能减少症状波动和“开-关反应”。不良反应与L-DOPA相似。④促多巴胺释放药：金刚烷胺（amantadine）可能通过多种方式加强多巴胺的功能，如促进L-DOPA进入脑循环，增加多巴胺合成、释放和减少多巴胺重摄取等。⑤抗胆碱药：苯海索、苯扎托品：为中枢性M胆碱受体阻断药。（二）治疗阿尔茨海默病药1．阿尔茨海默病简介阿尔茨海默病是一种与年龄高度相关的、以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。表现为记忆力、判断力、抽象思

8、维等一般智力的丧失，但视力、运动能力等则不受影响。阿尔茨海默病迄今尚无十分有效的治疗方法，现有的药物治疗策略