第十七章 治疗中枢神经系统退行性疾病药

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1、1第十七章抗中枢退行性疾病药2中枢退行性疾病：是指一组因中枢神经元退行变性、脱失而引起的慢性进行性神经系统疾病。主要包括：帕金森病（Parkinson’sdisease,PD)阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)亨廷顿舞蹈病(Huntingtondisease,HD)肌萎缩侧索硬化症(amyotrophiclateralsclerosis)3第一节抗帕金森病药帕金森病（Parkinsondisease，PD）：又称震颤麻痹症，是锥体外系运动功能失控性疾病。1817年，J.Parkinson首先描述，故名。典型症状：静止震颤、肌强直、运动徐缓和共济失调，重症伴记忆

2、障碍和痴呆按病因分类：原发性，动脉硬化性、脑炎后遗症性、化学药物中毒性，主要症状相同，总称为帕金森综合征。4PD的病因:氧化应激-自由基学说多巴胺学说56多巴胺学说：两种递质处于平衡状态,通过对脊髓前角神经元的抑制和兴奋共同调节运动功能由于黑质致密区DA神经元退变纹状体多巴胺通路中多巴胺功能胆碱功能PD肌张力增高症状。1960∼1962年，Hornykiewicz发现：PD患者黑质-纹状体中DA含量大幅下降，黑质中DA神经元发生脱失，其投射到纹状体的神经末梢变性。7帕金森病的治疗1.根据多巴胺学说将治疗药物分为：拟多巴胺类药中枢抗胆碱药可控制或缓解症状，改善预后，减少并发症

3、，延长寿命并提高生活质量，但不根治2.根据氧化应激-自由基学说：司来吉兰3.定位电脉冲刺激、胚胎干细胞移植、基因干预等在探索中。增强减弱的DA功能DA前体药L-Dopa增效药DA-R激动药促进DA释放药拮抗相对过高的胆碱功能恢复多巴胺能和胆碱能神经系统功能的平衡状态8一、拟多巴胺类药左旋多巴(levodopaL-多巴)[体内过程]为多巴胺前体药。95%在肝及胃肠粘膜被L-芳香氨基酸脱羧酶脱羧转化为多巴胺(DA)，而不能透过脑屏障;仅1%左右的L-多巴可入中枢,在DA能神经元内脱羧生成DA.[作用和用途]1.抗帕金森病在脑内转化为DA,补充纹状体DA递质,使DA和ACh的浓度趋于平衡。卡

4、比多巴双羟苯乙酸AADCAADC9卡比多巴10L-多巴抗帕金森病特点:①疗效与黑质-纹状体的损害程度相关;②对肌肉僵直和运动障碍疗效较好,对肌震颤需较长时间、较大剂量，对痴呆症状效差;③显效缓慢,23周起效,16月获最大疗效;④治疗初期疗效明显,对约75%患者有效;随用药时间延长疗效逐渐下降，可能原因：病情进展、受体下调或其他补偿机制⑤对抗精神病药引起的锥体外系症状无效；2.治疗肝昏迷L-多巴在脑内转化为NA,对抗伪递质,可暂时改善脑功能。11[不良反应]主要与生成的DA有关1.早期反应(外周性反应-逐渐耐受)(1)胃肠道反应用药初期80%出现，与DA刺激CTZ有关,餐后用药可减轻

5、。多潘利酮(2)心血管反应用药初期30%患者有轻度体位性低血压,应严格控制剂量;老年者易致心律失常,冠心病患者禁用。-受体阻断药2.长期反应(神经系统反应-与剂量疗程有关)(1)精神症状：老年者易发,严重时应减量(2)运动障碍（运动过多症）:达最大耐受量;(3)“开-关”现象：症状波动，症状控制期与失控期交替出现,小剂量多次用药可能改善。[药物的相互作用]1.维生素B6是多巴脱羧酶的辅基，可增强左旋多巴的外周副作用。2.抗精神病药（吩噻嗪和丁酰苯类）能阻滞黑质-纹状体多巴胺通路，利舍平耗竭多巴胺，能对抗左旋多巴的作用。1213卡比多巴（carbidopa，-甲基多巴肼）是较强的L-

6、芳香氨基酸脱羧酶抑制剂,且不易透过脑屏障,单独使用无治疗作用。卡比多巴是L-多巴的主要辅助药。与L-多巴合用可减少后者在外周脱羧,即使其多入脑而增加疗效,又可减少不良反应。心宁美：卡比多巴与L-多巴以1：10配比，作为治疗帕金森病首选药。苄丝肼与L-多巴按1：4配比—美多巴14司来吉兰（selegiline）—MAO-B抑制药1.阻止脑内DA降解＜10mg/d即可选择性抑制MAO-B，降低脑内DA降解。2.神经保护剂优先抑制黑质-纹状体的自由基形成，延迟神经元变性和PD发展。+L-DOPA增加疗效，减少L-DOPA用量，减少外周副反应，并能消除“开-关反应”。合用可缓解症状，延长患者寿

7、命。禁与哌替啶或其他MAO抑制药合用15硝替卡朋(nitecapone)—COMT抑制药毒性低，抑制抑制外周COMT作用强：既可降低L-DOPA的降解又可减少3-O-MD（3-氧位甲基多巴）对L-DOPA转运入脑的竞争性抑制作用提高了L-DOPA生物利用度和在纹状体中的浓度16金刚烷胺(amantadine)多巴胺能神经递质促释药,原为抗病毒药抗帕金森病的机制是:促黑质-纹状体残存的完整DA神经元释放DA;抑制DA再摄取;直接激动DA-R;较弱