药物基因组学浅析

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1、药物基因组学浅析药学系曾邦国陈曦摘要：药物基因组学是以药物效应及安全性为目标，研究各种基因变异与药效及安全性的关系。它是一门研究影响药物吸收、转移、代谢、消除、效应等个体差异的基因特性，即决定药物行为和敏感性的全部基因的新学科。本文综述了药物基因组学的研究方法和手段以及在合理用药、新药开发等多方面的应用情况，并介绍了药物基因组学产品。关键词：药物基因组学；合理用药；新药开发。2011年11月17-18日，第一届全国药物基因组学大会暨中国药理学会药物基因组学专业委员会举行了第一次全体会议。这标志着标志着我国药物基因组学和个体化医疗的研究

2、和应用迈入一个新的发展阶段。1药物基因组学的定义及其由来药物基因组学区别于一般意义上的基因学，它不是以发现人体基因组基因为主要目的，而是相对简单地运用已知的基因理论改善病人的治疗。也可以这么说，药物基因组学是以药物效应及安全性为目标，研究各种基因变异与药效及安全性的关系。它是一门研究影响药物吸收、转移、代谢、消除、效应等个体差异的基因特性，即决定药物行为和敏感性的全部基因的新学科；主要阐明药物代谢、药物转运和药物靶分子的基因多态性与药物效应及不良反应之间的关系，并在此基础上研制新的药物或新的用药方法。2药物基因组学的研究方法和手段目前

3、药物基因组学的研究方法有：第一，构建全基因组基因多态性图谱；第二，发现各种疾病和各种药物反应表现型差异与基因多态性的统计关联；第三，根据基因多态性对人群或患者进行疾病易感性和药物反应分类，并开发这种诊断试剂盒；第四，在临床上，针对易感人群进行疾病防治，针对不同药物反应的患者进行个性化治疗。[3]药物基因组学通常采用两种研究手段。第一种即“候选基因”策略，第二种是基因组范围内遗传标志物和药物反应表型之间的关联研究。“候选基因”策略，主要是在给定某一药物的条件下，比较有反应者及无反应者靶基因多态性出现的频率。该方法的一个局限性是候选基因的

4、选择需以给定药物的假定作用机制和(或)所治疗疾病的病理生理学为根据。因此，该方法的成功建立在上述假设的真实性上，且不能鉴定那些根据药物作用或疾病生物学难以预测的新基因。基因组范围内遗传标志物和药物反应表型之间的关联研究。单核苷酸多态性（SNP）是基因组关联研究最常用的标志之一。SNP是指基因组DNA双等位基因上单核苷酸的多态性，这些等位基因的丰度(abundance）不小于1％,有时丰度<1%的等位基因也会被错误的标为SNP，但这些偶发的改变应称为“稀有突变”。据推测，人类整个基因组序列约有100万个SNP，它们可分布在编码区、内含子

5、和启动子等区域。因此，进行多基因药理学特性相关研究时，SNP可作为涵盖整个基因组的有用标志物。另外，SNP因具有双等位特性亦适合高通量的基因型测定。该手段的一个重要优势，即并非建立在药物作用机制的推测上，因此可以帮助发现那些与药物反应相关的全新基因。3药物基因组学的应用3.1在合理用药中的应用合理用药的核心是个体化给药。目前，主要的方法是测定血药浓度，以药代动力学原理计算药代动力学参数，设计个体化给药方案，这对于血液浓度与药效相统一的药物是可行的；但对于血药浓度与药效不一致的药物如何达到个体化给药，目前并没有比较可靠的方法。一些临床上

6、经常出现的现象，例如两病人诊断相同、一般症状相同、同一药物治疗、血药浓度相同，但疗效却大相径庭。这是用传统的药代动力学原理无法解释的。这时应考虑到与药物作用相关的位点（如受体等）是否发生了变异？是什么水平的变异？药物作用位点的变异可能发生在基因水平，也可能发生在转录、翻译等水平，基因水平的变异相对比较容易鉴定。也有研究表明，基因的变异与药物效应的差异更具相关性。研究基因变异与药学关系的药物基因组学正是适应了这一要求，因此药物基因组学在临床合理用药中的应用前景非常之好。药物基因组学应用到临床合理用药中，弥补了只根据血药浓度进行个体化给药

7、的不足，为以前无法解释的药效学现象找到了答案，为临床个体化给药开辟了一个新的途径。这样用药物基因组学的原理为特定人群设计最为有效的药物，不仅提高了疗效，缩短了病程，而且减少了毒副反应和治疗成本，真正达到了“价廉物美”的要求。可以设想，再过一二十年每个人都可以拥有一张“基因身份证”，上面详细记录了你所有的遗传信息和基因缺陷，预测将来可能会患上哪些疾病以及如何进行防治等等。就诊时，无论是去医院或在互联网上就诊，经过一系列的检查，确诊为某一种疾病时，只要把“基因身份证”插入电脑，同时输入疾病和检查的相关信息，电脑就会提示你该选择什么药物、什

8、么剂型、最佳剂量和注意事项，既快捷又准确。药物基因组学的根本目的是运用遗传信息进行个性化用药，将正确的药物、正确的剂量在恰当的时间给予合适的患者。3.2在新药开发中的应用药物基因组学根据不同的药物效应对基因分类，有可能大