药物基因组学课件.pptx

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1、第七章药物基因组学（一）概念药物基因组学（pharmacogenomics）是研究遗传变异与药物反应相互关系的一门学科，以提高药物的疗效与安全性为目标第一节概述药物基因组学的研究内容：1.研究药物代谢相关基因在群体和个体中的遗传变异对药动学的影响。2.研究药物靶分子基因在群体和个体中的遗传差异对药效学的影响。3.发展合理的基因分型方法用以指导个体化合理用药，保证获得最大的疗效和最小的毒副作用。药物不良反应（adversedrugreaction，ADR）：在正常治疗药物用量和正常用法下出现的有害的、与用药目的无关的反应。（二）药物效应的个体多样性个体差异（individual

2、variability）指不同个体对同一药物同一剂量的反应存在量与质的差别遗传因素：来自机体本身的信息，个体遗传背景的差异，包括与药物代谢动力学和药物效应动力学相关的基因的组成、结构和功能状态非遗传因素：药物学因素，药物相互作用，个体的生理状态、心理状态，患者的年龄、性别、生活环境和营养因素等药物效应个体差异的主要原因遗传因素非遗传因素药物效应个体差异的主要原因药物基因组学关注个体和群体之间的遗传多态性，其研究重点在于阐明个体对药物不同反应的遗传学基础，实现个体化医疗。二、单核苷酸多态性（一）单核苷酸多态性（singlenucleotidepolymorphism,SNP），

3、也叫单碱基多态性，是指不同个体基因组DNA序列上单碱基的差异。包括单碱基的转换，颠换，插入，缺失等形式等位位点（allele）：同一位置上的每个碱基类型一个人所拥有的一对等位位点的类型被称为基因型（genotype）鉴定一个人的基因型，被称为基因分型（genotyping）特征：数量多，分布广，稳定遗传，分析简单，可能引起蛋白质结构的改变和表达水平位置：基因编码区（cSNP，coding-regionsSNP），3’5’非编码区，内含子和基因之间的连接区引起氨基酸残基改变的为非同义SNP（synonymousSNP）,不引起氨基酸残基改变的为同义SNP（nonsynonymo

4、usSNP）检测SNP的技术PCR-RFLP（限制性片段长度多态性法）AS-PCR（等位基因特异性PCR）TaqMan探针方法基因芯片（Genechips）质谱芯片（MassArray）应用确定基因多态性和疾病的关系解释个体间的表型差异对疾病的易感程度对未来疾病做出诊断研究不同基因型个体对药物反应的差异，指导药物开发及临床合理用药个体间SNP千差万别，通过SNP检测等技术进行法医鉴定及个体识别三、国际人类基因组单体型图计划（HapMap计划）目标是以SNP为标志，构建人类DNA序列中多肽位点的常见模式，即单体型图（HapMap），以及特异识别这些单体型的标签SNP单体型（ha

5、plotype）：是指位于染色体上倾向于整体遗传的一组紧密连锁的遗传标记物。一个染色体区域可以有很多SNP位点，但在每一单体型中总有几个SNP对于检测这一单体型是必需的，这种SNP被称为标签SNP（haplotypetagSNP,htSNP）HapMap计划是由多个国家（加拿大、中国、日本、尼日利亚、英国和美国）联合进行的项目。这一计划的目的在于建立一个免费向公众开放关于人类疾病（及疾病对药物反应）相关基因的数据库。利用HapMap数据库，研究人员通过比较不同个体的基因组序列来确定染色体上共有的变异区域。有助于发现与人类健康、疾病以及对药物和环境因子的个体反应差异相关的基因。

6、HapMap对疾病和药物治疗应答研究的重要意义：一方面描述了个体差异位点的分布；另一方面构建了以人群中遗传差异的传递模式为主要内容的图谱，使研究人员可以根据这一巨大的遗传图谱和所揭示的人类群体的分子遗传机制，为发现药物应答个体差异和复杂性疾病相关易感基因确定研究方案和选择需要进行分析的htSNP。四、药物基因组学的研究方法筛选和鉴定与疾病或药物应答表型相关的遗传标记物是药物基因组学研究的核心内容。候选基因分析全基因组关联分析关联分析：通过比较和分析病例与对照个体遗传标记出现的频率确定关联度。第二节药物基因组学与精准医疗一、遗传变异与药物应答（一）基因多态性与药物代谢药物的代谢

7、反应有多种类型：I相代谢：氧化、还原和水解II相代谢：结合反应代谢是大部分药物从体内消除的主要方式，肝脏富含药物代谢酶，代谢酶编码基因的多态性是产生药物代谢多样性的基础。（二）基因多态性与药物效应靶分子药物需要与机体中的靶分子结合才能引发药物效应：如受体、信号分子、细胞因子等大多数受体本质为蛋白质，而蛋白质是相应基因的表达产物。受体的结构基因或调节基因在序列上成遗传多态性。EGFR为酪氨酸激酶受体家族成员之一。转录组（transcriptome）和转录组学（transcriptomics）转录组广义上