依托咪酯临床应用指导意见

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1、依托咪酯临床应用指导意见曾因明邓小明刘进黄宇光姚尚龙于布为王志萍王国林王俊科古妙宁吴新民张宏李文志李立环郭曲练熊利泽【编者按】依托咪酯临床应用已有30年的历史，国内临床应用约有一千万例次，积累了丰富的实践经验，但临床医师对依托咪酯的认识程度和应用方法各地仍然有较大差异。为此，恩华药业建议由中华医学会《国际麻醉学与复苏杂志》编辑部组织国内专家撰写一个比较完整科学的《依托咪酯临床应用指导意见》（以下简称《意见》），以能对该药的临床应用起到指导和规范作用。制定一个科学合理指导意见的过程是一个学习的过程、一个集思广益的过程，有助于一些模糊或有争议的问题得到清晰的认识，同时也可规范临床用药。

2、历经了半年时间，经过3次集体审修，其中一次到会专家达50余人，在恩华药业的大力支持和专家们的辛勤努力下，《意见》终于与读者见面。今天的《意见》只是一个起点，全国麻醉科医师的实践将检验并充实这个《意见》，进一步深入研究将对有争议的问题做出科学的结论，这是广泛、科学推广于临床应用的基础。特别期望得到读者的支持与参与，提供宝贵意见以能今后不断对《意见》进行修订与充实。理想的全身麻醉要求具备以下四个基本条件，即镇静（无不愉快记忆）、无痛、肌松和合理控制应激反应。由于迄今尚无一个药物同时满足上述四项基本要求，因此，临床上常用多种药物进行组合，相互取长补短，达到既能满足上述基本要求，又能最大限

3、度地减轻对病人生理机能的干扰，这种麻醉方法称为复合麻醉，又称平衡麻醉。因此，镇静是全身麻醉的基本要素，镇静包括安定、催眠直至病人意识消失，全身麻醉时镇静的最低标准应是无术中知晓和术后无不愉快记忆。此外镇静在合理控制应激反应中也是具有重要意义的环节。指导意见：应当重视手术麻醉期间乃至整个围术期的镇静。第一部分依托咪酯的药理学基础一、依托咪酯的制剂特性8依托咪酯为非巴比妥类静脉镇静药，是咪唑的羟化盐，其结构式如下图所示，分子式C14H16N2O2，分子量244.29。依托咪酯不溶于水，中性溶液中不稳定。目前在临床应用中主要有两种剂型：①水剂：依托咪酯溶于35%丙二醇中制备而成的注射液；

4、②脂肪乳剂：依托咪酯溶于20%中长链甘油三脂中制备而成的注射液。两种剂型除主要溶媒不同外，最主要的区别是渗透浓度不同。水剂的渗透浓度为4640mOsm/L，远远高于生理渗透浓度；乳剂的渗透浓度为390mOsm/L，接近生理渗透浓度范围。因此与水剂相比较，脂肪乳剂可显著减少注射痛和血管损伤等副作用。依托咪酯与临床麻醉常用药物如肌松药、血管活性药或利多卡因等混合时不发生沉淀。依托咪酯注射液宜在2℃~25℃温度下保存，不宜冰冻。二、依托咪酯的药代动力学特点1.分布与结合　依托咪酯静脉注射后，很快进入脑和其他血流灌注丰富的器官，其次是肌肉、脂肪组织等摄取较慢的组织和器官，其分布符合三室开放

5、模型（图1）。依托咪酯的初始分布半衰期为2.7min，再分布半衰期为29min，消除半衰期为2.9~5.3h。单次静脉注射的依托咪酯的起效时间与初始分布半衰期相关，通常30~60s内起效。依托咪酯的稳态分布容积（Vdss）为2.2~4.5L.kg-1。76.5%的依托咪酯与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合。8图10.3mg/kg单次注射依托咪酯时血浆清除的时程变化2.代谢与排泄　依托咪酯在肝脏和血浆内可被酯酶迅速水解而失去活性，其主要代谢产物为羧酸，只有2%的药物以原形排出，其余以代谢产物形式从肾脏（85%）和胆汁（13%）排出。其肝脏清除率很高，达18~25ml/(kg.min)，肝

6、脏摄取率为0.5~0.9。依托咪酯代谢迅速，代谢产物没有药理活性，再次分布半衰期较短。随着静脉持续输注时间的延长，时量相关半衰期（context–sensitivehalf-time，CSHT)无显著延长，因此停药后可以比较准确的预测苏醒时间，通常患者停药后可在10~15min苏醒。图2比较了五种常用静脉麻醉药的CSHT，说明依托咪酯可在静脉麻醉中进行长时间稳态输注。靶控输注时间(min)0501001502002503003504004500120240360480600720硫喷妥钠氯胺酮依托咪脂丙泊酚CSHT(min)咪达唑仑图2常用静脉麻醉药的CSHT三、依托咪酯的药效学特

7、点1.心血管系统　依托咪酯对心血管功能影响轻微。在临床常规剂量下，心脏病患者和普通患者的心率、平均动脉压、平均肺动脉压、肺毛细血管楔压、中心静脉压、心脏每搏量、心脏指数、肺血管阻力及外周血管阻力几乎无变化。依托咪酯的血液动力学稳定性与其不影响压力感受器功能、不影响8外周血管舒缩功能和不抑制心肌收缩力有关。2.中枢神经系统　依托咪酯具有中枢镇静催眠和遗忘作用，无镇痛和肌松作用。依托咪酯的药理作用主要与GABAA受体有关，催眠作用与GABAA受体的β2、β3亚基的关系大于