人类胎盘体外循环灌注模型的建立

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1、·1014·中国药理学与毒理学杂志2013年12月第27卷第6期ChinJPharmacolToxicol，Vol27，No6．Dec2013人类胎盘体外循环灌注模型的建立黄桦1，张峻1，马润玫2，闫晨1，郑巧玲1，姚勤1(昆明医科大学第一附属医院1。临床药学科，2．妇产科，云南昆明650032)摘要：目的建立人类胎盘体外循环灌注模型。方法体外模拟子宫环境，以安替比林为参照物，选用自然分娩或剖宫产刚娩出的健康、完整、足月的人类胎盘，在其胎儿面选择供应同一胎盘小叶的一对脐动静脉，穿刺插管后建立单个胎盘小叶的胎儿循环；胎儿面向下固定于胎盘室内，放置于37℃恒温水浴中，将一端接有

2、导管的两根钝头针插入同一胎盘小叶的绒毛间隙内2～3mm，建立母体循环。以蠕动泵为循环动力，向同一胎盘小叶的母体侧和胎儿侧供应胎盘灌流液，建立同一个胎盘小叶母体和胎儿双向闭合循环。在母体池中加入安替比林100mg·L～，循环灌注3h。测定胎儿循环侧液体的渗漏率；采用高效液相色谱法于循环开始0，5，10，15，20，30，45，60，75，90，105，120，150和180min测定安替比林的浓度计算胎盘透过率，并测定循环开始后0，30，60，90，120，150和180min母体池和胎儿池中的胎盘灌流液的pH值。结果本研究成功建立人类胎盘体外循环灌注模型20例。在持续循环的

3、3h过程中，母体池和胎儿池灌流液pH值均维持在7．2—7．4范围内；胎儿侧漏液率为(2．47±1．27)mI．h～；循环结束时，阳性标记物安替比林的胎盘透过率为(36．62±5．08)％。结论本研究建立的人类胎盘体外循环灌注模型可用于药物的胎盘透过性研究，为妊娠期用药安全性提供可靠的体外研究模型和理论支持。关键词：人类胎盘体外循环灌注模型；转运；安替比林中图分类号：R965．1文献标志码：A文章编号：1000-3002(2013)06-01014旬6DOI：10．3867／j．Issn．1000-3002．2013．06．016研究表明，有23％一85％的妊娠期妇女在妊娠的

4、重要依据。期问须接受药物治疗¨J，使得妊娠期用药安全性受到人类胎盘体外循环灌注模型是将刚分娩出的胎社会日益关注。然而，由于妊娠期用药研究涉及伦理盘进行小叶分离、灌注，建立母体面和胎儿面的双向原则，人们很少或不能做人类的前瞻性研究，目前主循环，在体外模拟人体子宫，为原来无法在妊娠期妇要的参考依据仍源于动物实验或回顾性I临床研究。女体内完成的胎盘透过性研究提供了一种可行的途但是，动物实验所提供的药物致畸作用信息鉴于种属径暖。31。该模型目前已成为研究外来物质(如药差异不能保证用于人类毫无风险；而回顾性临床研究物、毒物、环境污染物等)能否透过胎盘、对胎儿造周期长，工作量大，收集病

5、例困难，存在一定的伦理风成暴露的经典模型旧。5j。险，且得到的数据只能为胎儿的风险评估提供概率。迄今，国内尚无应用该模型进行药物透过性研面对不可避免的妊娠期用药，有限的安全性信息不足究的报道，国外已应用该模型进行了格列本脲埔J、以为胎儿的安全陛提供保障。因此，进一步完善妊娠卡铂‘7

6、、美罗培南‘8。、二甲双胍‘91和双酚A[103等多期用药的安全性信息，为临床提供直接、有力、可信的种药物的胎盘透过性研究。鉴于种族差异不可将国妊娠期用药安全性依据具有重要意义。外研究结果贸然用于中国人种，因此，为了完善中国胎儿风险评估中一个重要的关键性因素是胎儿妊娠期妇女用药安全性信息，本研究

7、以安替比林为的药物暴露量，即药物经胎盘转运的程度，因此，进参照物，结合离体胎盘小叶灌注技术，在国内首次研行药物的胎盘透过性研究是评价妊娠期用药安全性制并建立人类胎盘体外循环灌注模型【11。，为妊娠期用药安全性评价提供新的实验方法。基金项目：云南省应用基础研究课题(2008ZCl28M)；“紫禁城药师国际论坛”科研课题1材料与方法作者简介：黄桦(1985一)，女，药师，硕士，主要从事临床药理学与药动学研究。1．1胎盘通讯作者：张峻，E-mail：zhangjunyang@126．自然分娩或剖宫产刚娩出的健康、完整和足月com，Tel：(0871)65355736的人类胎盘20

8、个，由昆明医科大学第一附属医院万方数据中国药理学与毒理学杂志2013年12月第27卷第6期ChinJPharmacolToxicol，Vol27，No6，Dec2013·1015·妇产科提供，均为患者签字同意交医院处理。待胎umbilicalarteryumbilicalveins盘娩出后，浸于预先冷藏保存的含肝素生理盐水中，10min内运回实验室，20min内建立循环。1．2试剂与仪器安替比林对照品，购自Adamas-beta公司，批号：P05396，纯度：98％；Krebs-Ringer干粉，购自美国Sigma