铁调素药物研究现状和应用前景

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1、铁调素药物研究现状和应用前景李艳伟1赵晋英钱忠明2（1．邵阳医学高等专科学校解剖教研室邵阳4220002.香港理工大学应用生物和化学科技学系香港红磡999077）ResearchprogressionandapplicationofhepcidinrelatedmedicineLiYan-wei,ZhaoJin-ying,QianZhong-ming.（DepartmentofHumanAnatomy,ShaoyangMedicalCollege，Shaoyang,422000）关键词：铁调素；基因重组；铁过载Keywords：Hep

2、cidin；Generecombination;Ironoverload铁代谢紊乱引起的疾患是人类最常见的疾病，影响着数以亿计的人口。最为人们所熟知的是，铁缺乏可引起缺铁性贫血，而铁过多将会导致血色素沉着症。然而近十多年来的研究表明，机体铁代谢紊乱造成的危害并不仅仅局限于此。研究表明机体或某一器官的铁过多与多种疾病的发生有关，如脑铁过多与神经变性性疾病[1]，心脏铁过多与铁源性心脏病[2]，肝脏铁过多与肝纤维化[3]等。原因是过量铁可促发产生大量自由基，引起组织损伤。对于机体铁过载，常常采用放血疗法或给予去铁敏等铁螯合剂。然而，长期的

3、跟踪调查显示，采用铁螯合剂或放血疗法治疗铁过载疾病并不能解决根本问题，而且副作用很大[4]。因此，寻找和开发治疗铁过载疾病的有效新药，是一项刻不容缓的任务。2001年，两个著名实验室[5,6]同时发现了铁调素（Hepcidin，Hepc），目前被认为是人们长久以来寻找的一种负性铁调节激素，控制着机体的铁稳态。现在已经证实Hepc可与十二指肠上皮细胞和巨噬细胞表面的膜铁转运蛋白(ferroportin1,FP1)结合，诱导FP1内吞并降解，从而减少十二指肠铁吸收和巨噬细胞铁释放，降低血清铁含量，最终降低机体铁水平[7]。另外Hepc对肠

4、上皮细胞、巨噬细胞以及骨髓的其它铁转运蛋白表达也有调节作用，这些铁转运蛋白对机体和细胞铁稳态的维持至关重要[1]。随着Hepc在铁代谢中作用的阐明，将其开发成为治疗铁过载疾病的新药成为人们研究的焦点。因此本文将讨论Hepc药物研究现状和应用前景。1.hepcdin药物研究现状由于Hepc是一种铁的负性调节激素，可以降低机体铁水平，因此其本身作为一种外源性药物可以用来治疗铁过载疾病。目前Hepc的获得方法主要有三种：高效液相色谱法从尿【作者简介】李艳伟（1979—），男，讲师，神经生物学专业硕士，研究方向：脑铁代谢与神经退行性疾病。液中

5、提取、人工化学合成以及基因工程制药。1.1高效液相色谱法（highperformanceliquidchromatography，HPLC）HPLC是目前应用广泛的分离、分析、纯化有机化合物的有效方法之一。正常人体Hepc主要由肝脏合成后进入血液发挥作用，最后在肾脏随尿液排出体外。2001年Park等首先利用HPLC从人尿中分离出Hepc，包含有20、22和25个氨基酸多肽三种组成形式，2O和25个氨基酸多肽是Hepc的主要存在形式[5]。后来，HPLC就成为有效分离Hepc的经典方法被广为应用[8]。2002年，笔者实验室也应用该技

6、术从人尿液中成功分离得到Hepc，并申请了专利——“Hepcidin(海魄喜定)在制药中的应用”，首先将Hepc用作制备治疗铁代谢紊乱疾病的药物的静脉注射剂。但采用HPLC从尿液获得Hepc含量很少，尚不能达到批量生产要求，只能满足科研工作的需要，无法满足临床的应用。1.2人工化学合成人类Hepc在合成过程中,首先产生1个由84个氨基酸组成的前体多肽,包括24个氨基酸的信号肽；然后信号肽被降解,形成含有60个氨基酸残基的多肽；最后由于N端降解生成不同的具有生物活性的多肽分子[9]。这些多肽分子由于仅仅含有20几个氨基酸，所以采用人工化

7、学合成Hepc成为可能，目前国际上已经有多家研究机构可以人工合成[10]。由于Hepc具有单一的发夹结构,在它的两臂间连有由8个半胱氨酸残基组成的4个二硫键，形成梯样结构[11]，在合成过程中主要的难度就是此二级结构的正确配对。但由于采用人工化学合成Hepc，工序繁杂，而且产量极低，只能满足科研工作的需要，同样不能达到批量生产要求，无法满足临床的应用。1.3基因工程制药自20世纪70年代基因工程诞生以来，最先应用基因工程技术且目前最为活跃的研究领域便是医药科学。基因工程技术的迅猛发展使人们已能够十分方便有效地生产许多以往难以大量获得的

8、生物活性物质,甚至可以创造出自然界中不存在的生物活性物质。由于HPLC和人工化学合成的局限性，目前采用基因工程技术合成重组Hepc成为各国研究开发的主流，只可惜目前尚未有成品面世，多数研究还在实验室进行。下面将简要对这些