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1、维生素D的免疫功能及肾脏疾病中的应用的论文【关键词】维生素d;免疫功能;临床应用 1，25-二羟维生素d [1,25(oh)2d]是一种具有多种生物活性的类固醇激素。它不仅在钙和骨的代谢中发挥重要作用，同时主要通过维生素d受体介导其免疫调节作用。临床上各种原因导致的肾功能不全的病人往往存在维生素d和钙磷代谢异常;同时，维生素d的代谢异常影响局部组织的免疫调节功能，特别是与外界相通的组织免疫功能异常会导致反复感染，如泌尿系感染。本文就其免疫调节功能及在肾脏病的临床应用做一概述。1来源、转化及作用体内维生素d主要来源于皮肤合成和饮食补充。吸收的维生素d首先在
2、肝细胞经25-羟化酶转化为25羟基维生素d(25-oh-d)，再经1-α羟化酶(cyp27b1)转化为生物活性最强的1,25(oh)2d，并与维生素d受体结合发挥生物学效应。其中25-oh-d在血液中的半衰期为2周左右，是检测机体维生素d水平的最佳指标。维生素d受体(vitamindreceptor，vdr)的组织特异性表达决定着1,25(oh)2d的生物学作用。vdr在体内组织中广泛分布，包括肠道、骨骼、肾脏、甲状旁腺、胰腺细胞、单核细胞、t细胞、角质细胞及许多肿瘤细胞等。因此，1,25(oh)2d除了钙磷代谢外，还参与了许多其他生理过程的调节。 2维生
3、素d的免疫调节作用 早在20世纪80年代adams等证明了培养的肉瘤肺泡巨噬细胞可以将25-oh-d羟化为1,25(oh)2d，即发现了cp27b(25ohd-1α羟化酶)在与该病相关的巨噬细胞中表达增多。.这是肾外合成1,25(oh)2d的首次报道，也提示着维生素d激素与免疫系统存在着关联[1]。 2.1固有免疫固有免疫系统分布广泛，不仅通过淋巴细胞的增殖发挥作用，还分布于各种上皮组织中，如胃肠道上皮、牙周组织、膀胱、子宫、肺等。这些组织直接与外界相通，则更容易受到致病菌侵袭。循证医学证实维生素d缺乏使这些组织感染机会增多相关[2]。国内研究者也观察到
4、血中25ohd水平和牙周疾病、气道高反应性、反复呼吸道感染存在相关性，但目前尚无反复泌尿系感染与血中活性维生素d相关性的报道，有待进一步研究。近两年维生素d的抗菌机制得到了全面深入的研究。edzhitov等报道了toll受体的激活引起抗菌肽和抗氧化物质产生[9]。很多研究都证实泌尿道上皮防御机制中toll样受体发挥着重要的作用，所以笔者大胆认为活性维生素d调节泌尿道局部免疫功能，对反复发作的泌尿系感染相关。鼠类的抗菌肽基因缺乏vdr反应的启动子，不能诱导抗菌肽的产生，但1,25(oh)2d仍能刺激巨噬细胞产生抗结核杆菌作用。研究发现鼠巨噬细胞与人巨噬细胞不同
5、，诱导一氧化氮合酶，从而发挥tlr与活性维生素d3介导的抗分支杆菌的作用[10]。尽管研究中也发现了活性维生素d诱导其他杀菌物质的表达，如no的合成。笔者认为维生素d主要通过介导抗菌肽的表达起到杀菌作用。 2.2适应性免疫 2.2.1维生素d对b细胞的调节作用最初lemire等研究认为1,25(oh)2d通过th细胞间接的抑制b细胞合成和分泌免疫球蛋白[11]。但是，最近chen等研究发现1,25(oh)2d可以直接抑制b细胞增殖和合成免疫球蛋白[12]。该研究发现1,25(oh)2d抑制了b细胞分化为浆细胞和各种级别的记忆b淋巴细胞的能力，并同时证实了
6、sle患者的血清活性维生素d水平显著低于低照组。这提示维生素d缺乏可能与b淋巴细胞功能异常性疾病相关，如系统性红斑狼疮。 2.2.2维生素d对t细胞的调节作用目前研究最全面是1,25(oh)2d对t细胞增殖和功能的调节。1,25(oh)2d不仅能抑制th细胞的增殖，而且对其分泌细胞因子也有调节作用。th细胞分化倾向决定了免疫反应的类型是以细胞免疫为主还是以体液免疫为主。thi细胞可产生il-2、ifn-γ和tnf-α等。th2细胞可产生il-3、il-4、il-5、il-10等。 许多文献报道了1,25(oh)2d对th细胞的分化趋势的影响。1,25(o
7、h)2d主要通过影响t细胞或抗原递呈细胞(apcs)来直接或间接抑制th1细胞因子的表达，上调th2细胞因子表达[13，14]。andre[15]等用1,25(oh)2d处理balb/c和c57bl/6鼠cd4-t细胞，发现1,25(oh)2d通过抑制分泌ifn-γ的th1，增加产生il-4、il-5、il-10的th2，从而影响th细胞的极化。用1,25(oh)2d，th2型细胞因子产生的增加与th2特异性转录因子gata-3和c-maf增加密切相关。1,25(oh)2d的这种诱导效应主要是通过il-4介导的，因为用1,25(oh)2d以后，il-4几乎完
8、全丧失了增加cd4t细胞向th2方向发展的能力。综上
