免疫抑制剂在肾脏病中的应用

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1、免疫抑制剂在肾脏病中的应用张宏北京大学肾脏病研究所北京大学第一医院肾脏内科2004ADRUnitedStateRenalDataSystem全球透析人群的增长趋势肾脏疾病已成为全球共同关注的事件PrimaryCausesofRenalFailureinNewESRDPatients44.426.69.92.416.801020304050DiabetesmellitusHyper-tensionGlomerulo-nephritisCystickidneydiseaseOtherFromUSRDS.AmJKidneyDis.1

2、999;34(suppl1):S63-S73.%ofpatientsPrimaryCausesinRenalDiseasesZhouFD.NDT.2008inpress肾小球疾病是我国ESRD的主要原因原发性肾小球疾病微小病变肾病系膜增生性肾炎IgA肾病膜性肾病膜增殖性肾炎局灶节段性肾病继发性肾小球疾病狼疮性肾炎过敏性紫癜肾炎乙肝肾炎丙肝肾炎………………免疫介导的肾小球疾病糖皮质激素及免疫抑制剂在肾脏疾病的治疗中其重要的作用糖皮质激素的作用机理糖皮质激素受体（GCR）有核细胞都有GCR直接或间接影响基因转录10-100个基因具

3、有糖皮质激素反应元件直接抑制NF-B→抑制细胞因子的产生间接抑制NF-B：IB影响转录后过程mRNA翻译、蛋白质合成，蛋白质分泌细胞因子:TNF、IL-1、IL-6、IL-8、GM-CSF免疫受体:Ig链、TCR、IL-2R、MHCI、II粘附分子:ELAM-1、VCAM-1、ICAM-1其它:NOS,Metaloproteinases糖皮质激素的作用机理（续）抑制促炎症因子IL-1~IL-6,IL-13,GM-CSF,TNF减少炎症部位白细胞聚集通过抑制促炎症因子、NK-B抑制黏附因子E-selectin,VC

4、AM-1,ICAM-1抑制烷酸产物如白三烯（leukotriene）降低血管通透性原发性肾病综合征单纯性肾病综合征青、少年起病先用糖皮质激素有效（2-3月内尿蛋白↓）无效（时间）（激素抵抗）逐渐撤药巩固尿蛋白↑（激素依赖）中老年起病肾活检诊断明确后用药决定是否加用细胞毒类药物伴血尿、高血压的肾病综合征糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗急进性肾炎（RPGNⅠ、Ⅱ、Ⅲ）细胞型新月体为主时出现肾小球毛细血管和/或小动脉坏死时甲基强的松龙冲击治疗口服激素+CTX狼疮性肾炎呈活动病变者呈肾病综合征表现的过敏性紫癜肾炎?呈肾病综合征表现的乙肝肾

5、、丙肝肾??药物过敏性间质肾炎?肾脏病常用细胞毒药物及免疫抑制剂Alkylatingagents环磷酰胺(CTX)苯丁酸氮芥（瘤可宁）Immunophilinbindingagents环孢素A(CsA)普乐可复(FK506)雷帕霉素(rapamycin)Purinesynthesisinhibitors硫唑嘌呤(AZA)吗替麦考酚酯(MMF)Pyrimidinesynthesisinhibitor来氟米特(LEF)Others细胞毒及免疫抑制剂作用机理烷化剂B淋巴细胞T淋巴细胞MMF环孢素AFK506DNA和RNA从头合成LE

6、F体细胞calcineurinImmunophilin(亲免素)结合剂Immunophilin—可结合一系列免疫抑制剂环孢素A（CsA）普乐可复（FK506,tacrolimus）雷帕霉素（rapamycin,sirolimus）CalcineurinCsA/CyPFK506/KFBPs-TCRSrc,Syk,AdaptorsPLCCa2+NFATMEF2NFBT-cellactivationCytokinegenetranscription环孢素A（CsA）二线药物用于难治性肾病综合征顿挫蛋白尿用法5mg/kg·d，分2

7、次口服血浓度谷值100-200ng/ml2-3个月后缓慢减量共服半年左右？副作用肾毒性肝毒性高血压高尿酸多毛牙龈增生CsA的肾毒性血管损伤（内皮细胞损伤）：血栓性微血管病血管收缩（肾素产生、释放增多）系统性高血压肾内血管收缩肾脏低灌注、低滤过慢性CsA肾病：CINPTC间质成纤维细胞CsA++↑TGFβTubulotoxicity间质纤维化↑CollagenSynthesis↓MMPActivityACEI-↑IGF-I-FK506最早应用于器官移植系统性红斑狼疮和狼疮肾炎国内多家临床观察难治性肾病综合征北大医院牵头完成膜性肾

8、病的临床观察FK506治疗狼疮肾炎的初步观察5例弥漫增殖性狼疮肾炎FK506开始剂量3mg/d，治疗量2-6mg/d维持药物全血浓度（2-15ng/ml）强的松初始剂量1mg/kg.d，4-6周减量，6个月减至10mg/d-15mg/d观察6个月刘玉春等。中国实用内科2004