浅析自噬在中医药治疗大肠癌中的作用及的研究

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1、浅析自噬在中医药治疗大肠癌中的作用及的研究大肠癌是消化系统常见的恶性肿瘤，随着我国经济水平的发展和生活水平的提高，我国大肠癌的发病率逐年攀升，严重威胁人们的健康和生命。中医古籍有关大肠癌的论述散见于肠积积聚肠覃下痢等病证中，其发病多与湿热内蕴、脾肾阳虚、肝肾阴虚等因素相关［2］。在中医的辨证论治理论指导下，中医药在防治大肠癌的复发转移，改善患者生存质量方面具有较好的治疗优势，但临床治疗效果个体差异较大，作用机制和作用靶点仍有待进一步明确。自噬(Autophagy)是广泛存在于真核细胞中的基本生命

2、现象，自1962年在电子显微镜下观察到自噬现象后，随着分子生物学、基因组学等实验手段的日臻完善，对细胞自噬的认识有了很大的提高，明确了自噬与肿瘤的发生、发展关系密切。同时，越来越多的研究表明，中医药可通过肿瘤细胞自噬发挥它的抗肿瘤作用，本文对自噬介导的中医药治疗大肠癌作用进行综述。1细胞自噬自噬是细胞处于不利条件时维护细胞稳态的自我保护机制，根据将物质运送至溶酶体方式的不同，自噬有以下3种类型:大自噬(Macroautophagy)、小自噬(Microautophagy)和分子伴侣介导自噬(Ch

3、aper-one-mediatedAutophagy，CMA)。在大自噬中，细胞质中可溶性蛋白和变性坏死的细胞器被非溶酶体的双层膜结构所包裹，即吞噬泡(Phagophore)，吞噬泡的外膜与溶酶体膜融合，内膜及其包裹的物质被溶酶体腔中的水解酶水解;小自噬的形式与之不同，溶酶体膜自身内陷，包裹待降解的底物。CMA为胞质内蛋白结合到分子伴侣后转运到溶酶体腔中，被溶酶体酶消化。CMA的底物是可溶的蛋白分子，所以CMA降解途径在清除蛋白质时有选择性，而前两者无明显的选择性。由于CMA的这种选择性，使得在

4、营养缺乏的条件下，细胞生存的非必需成分被降解掉从而再循环利用。大自噬是这3类中最常见的自噬，本文所提及的自噬都是以大自噬为基础，简称为自噬［3］。2细胞自噬与肿瘤自噬的发生过程首先是自噬的诱导阶段，受到MTOＲ的调节，然后形成Atg6-Atg14-Vps34-Vps15复合体构成前自噬体结构，其次Atg12-Atg5-Atg16和LC3-II-PE泛素样蛋白系统参与了自噬膜的延长阶段，最后自噬体膜与溶酶体膜相互融合形成自噬溶酶体，将其包裹的内容物降解掉，这一过程称为成熟降解阶段［4］。肿瘤的发生

5、发展是一个复杂的过程，它是由环境因素与遗传因素相互作用而产生的。在不同损伤因素刺激下导致正常细胞向肿瘤细胞转化。自噬作为维护细胞稳态的机制，与影响肿瘤发生发展的因素相关。而在由正常细胞转化为肿瘤细胞的阶段中，随着细胞内外环境的变化，自噬对于肿瘤形成过程而言，发挥的作用可能有所不同，从而使得自噬在肿瘤发生发展中表现出两面性的特点。自噬是一把双刃剑:一方面自噬与肿瘤的发生发展负相关，主要从自噬相关基因(Autophagy-relat-edGenes，Atgs)在肿瘤中表达的研究，以及对Atgs缺失的

6、细胞系及小鼠模型的研究这几个方向说明。研究发现，Beclin1的缺失或杂合突变发生在人类乳腺癌和卵巢癌中，而小鼠自发多种肿瘤如淋巴瘤、肺癌和肝癌的原因与Beclin1的杂合性缺失相关［5-7］。有研究进一步表明，UVＲAG和Bif-1，以及其他Atgs，如Atg4C，Atg5，Atg7的缺失均能促进肿瘤发生［8-11］。另一方面自噬与肿瘤的发生发展正相关。研究证实自噬是BCＲ-Abl介导的淋巴瘤发生的必要条件［12］，缺失AtgsFIP200使得乳腺癌的发生机率降低［13］，自噬与Ｒas基因过表

7、达引起的肿瘤相关［14］。与此同时，许多研究表明，自噬有助于肿瘤细胞在恶劣的微环境中生存，并且使得肿瘤细胞对放化疗不敏感［15-21］。这些研究表明，自噬同样具有促进肿瘤的作用。3细胞自噬与中医理论的关系3.1细胞自噬与中医气虚痰瘀黄桂华等［22］认为自噬作为细胞的物质代谢的机制，是机体应对正虚邪实的的调控方式。在正气虚的情况下，细胞降解错误折叠的蛋白质及受损的细胞器产生的能量补充自身代谢的需要，通过精化气以维持机体生命活动，自噬作为正气虚的自救方式;当自噬调节能力下降时，细胞不能清除错误折叠的

8、蛋白质及受损的细胞器等物质，导致病理性生化产物在体内堆积，属于中医的内生痰瘀之邪，此时增强自噬清除体内的残余物，使机体达到内环境的平衡，从而符合中医的阴阳平衡。3.2细胞自噬与中医阴阳李新志等提出心脏阴阳平衡与心肌细胞有关，当心肌细胞自我保护功能(属阳，细胞自噬作用)和心肌细胞损伤(属阴，细胞凋亡和坏死)处于人体自组织调控下的稳态，表现为心脏的阴阳自和、气血旺行。韦云等［23］认为生理状态下自噬可以通过及时降解并清除细胞内废旧的代谢产物(阴)来产生新的可供机体利用的能量物质(阳)，阴阳相互为用、