类风湿性关节炎潜在的治疗靶点—nfκb刘明,

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1、类风湿性关节炎潜在的治疗靶点—NFκB刘明,【摘要】　　核转录因子NFκB在RA发病中起着中枢的作用,其激活涉及许多致炎细胞因子的转录,这些致炎细胞因子与RA的发病密切相关。以NFκB为主要靶点,抑制其活性,下调致炎细胞因子的表达,为RA治疗提供了新的途径和方法。【关键词】NFκB类风湿性关节炎抑制剂RNA干扰　　核转录因子（NuclearfactorκB,NFκB）是一种广泛存在于各种类型细胞中的一种转录因子,因其能与免疫球蛋白κ链基因增强子结合而得名。NFκB非正常的激活可导致类风湿性关节炎（rheumatoidarthrit

2、is,RA）等多种疾病的发生。研究NFκB激活在疾病发病中的分子机制,抑制NFκB信号途径的激活,已成为当前国内外研究的热点。　　1NFκB在RA中的作用　　RA是一种以对称性、多关节、小关节病变为主要表现的慢性自身免疫性疾病。主要表现关节肿痛,晚期发生强直、畸形及功能障碍。虽然发病机制目前尚不十分清楚,但个体先天易感性与环境间相互作用为基本的罹患因素已经明了。Okamoto等通过对日本的RA患者与正常人的一系列对照研究,利用微卫星和大量的单核苷酸多态性、插入/删除多态性分析,确定IκBL基因上游62位的启动子为与HLA连锁的RA易感

3、基因,位于HLAⅢ区,为单核苷酸多态性（SPNs）96452的T等位基因（T/A）,它直接影响IκBL（与IκBα同源）的转录。这一发现从遗传学角度支持了NFκB信号通路异常活化在RA发病机制中的重要地位。哺乳动物细胞NFκB家族有5个成员:RelA(p65),RelB,cRel,NFκB1（p50及其的前体p105）及NFκB2(p52及其前体p100)。Ⅱ型胶原和佐剂诱导的关节炎动物模型中,关节滑膜液NFκB表达水平显著增加,RA滑膜中NFκBp50和p65的表达量比较丰富,尤其是p65的表达。RA患者滑膜组织中有大量的Re

4、lA和NFκB1的表达;成纤维样滑膜细胞中,IKK表达丰富,其亚基IKKβ的活化是NFκB介导的IL6,IL8,ICAM1,MMP3和MMP13基因表达的关键因素。　　NFκB调节150多条基因的转录,涉及免疫、炎症、凋亡、细胞增殖和NFκB信号负反馈等,RA病理生理学的众多细胞因子和细胞黏附分子的激活,都受到NFκB的转录调控。如细胞因子（如TNFα,IL1β,IL6,IL2,IL12,IFNγ,GMCSF）,细胞黏附分子（如选择蛋白,VCAM1,ICAM1）,化学增活素（如IL8,MIP1α,MC

5、P1,RANTES,嗜酸细胞活化趋化因子）,基质金属蛋白酶（MMP1,MMP3,MMP13）,受体（如MHC）和诱导酶（如环COX1,iNOS）［1］。临床研究显示,在RA患者滑膜液中存在多种细胞因子,形成极其复杂的相互调控的细胞因子网络。NFκB诱导炎症细胞因子TNFα,IL1β基因的表达,TNFα和IL1β大量存在于RA关节的滑膜液中,是RA最重要的促炎性细胞因子。IL6是IL1β和TNFα的某些生物效应的放大因子,可放大IL1β和TNFα对关节软骨的损坏作用。TNFα,IL1β,IL6等炎性细胞因子的

6、存在,刺激滑膜组织、滑膜细胞过度表达环氧合酶2（cyclooxygenase2,COX2）、一氧化氮合酶（nitricoxidesynthase,NOS）,引起PGE2及NO大量合成和释放。PGE2由花生四烯酸经环氧合酶（COX）代谢生成,可引起炎性细胞浸润、滑膜组织异常增生、新生血管翳形成,导致关节肿胀、蜕变。NO由NOS合成,NO可以通过改变滑膜细胞和软骨细胞代谢,诱导软骨蛋白多糖降解,干扰细胞外间质对软骨细胞功能的调节作用,导致软骨细胞破坏和修复减弱,增强滑膜微血管的通透性,增加反应氧介质水平而介导关节损伤,NO还可以影响纤维母细

7、胞样滑膜细胞诱导产生基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinase,MMPs）,从而加重关节损伤。　　　　TNFα和IL1β还促进成纤维细胞增生激活并增强血管内皮细胞对黏附分子的表达,介导关节炎细胞的吸收破坏。TNFα、IL1β还可以刺激B型滑膜细胞产生高水平的基质金属蛋白酶,导致细胞外基质的破坏与重建,加快了RA的破坏性进程。NFκB诱导炎症细胞因子TNFα和IL1β基因的表达,TNFα、IL1β又正反馈调节NFκB的激活,这种恶性循环导致持久的、膨胀的炎症反应。　　2NFκB抑制剂　　目前,关于NF

8、κB激活途径的有效抑制剂的报道越来越多,许多已成为RA治疗的临床用药,有非天然抑制剂、天然抑制剂等。已报道的非天然类抑制剂包括NBD蛋白、ML120B［2］、组蛋白