内皮细胞相关黏附分子的研究进展

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1、内皮细胞相关黏附分子的研究进展【摘要】　　白细胞黏附于血管内皮细胞并渗出内皮细胞层是免疫反应的关键和重要步骤。此过程不仅需要激活白细胞及其膜表面黏附分子,而且需要内皮细胞上相关的黏附分子的调控。目前研究已由研究黏附生理过程转向研究此过程的分子机制。本文主要介绍与此过程相关的内皮细胞黏附分子的基因表达、信号转导通路调控以及对细胞功能的影响等的最新研究进展。【关键词】内皮细胞;细胞黏附分子;白细胞渗出;信号转导　　白细胞黏附血管内皮细胞并渗出内皮细胞层(transendothelialmigration,TEM)是免疫反应的关键步骤。而细胞黏附分子不仅可以调节细胞和细胞间相互作用、细胞和细胞基

2、质之间的黏附,在细胞对周围环境的反应过程中也起重要的调节作用。研究发现,白细胞黏附并渗出内皮细胞过程中,内皮细胞的激活及细胞膜表面相关黏附分子的表达和调控必不可少,如ICAM1(intercellularadhesionmolecule1)和VCAM1(vascularcelladhesionmolecule1)等。它们不但能够通过改变内皮细胞层的透过性来实现短时间的渗出效应,并且能够激活下游相关信号通路来调节蛋白的转录和翻译,实现长时间的渗出效应,这些过程不但需要调节胞质内钙离子浓度和肌动蛋白纤维的构型,而且需要一些小的GTPase、ROS(reactiveoxygenspeci

3、es)和一些相关蛋白激酶的参与［1,2］。　　1内皮细胞黏附分子及其在TEM中的作用　　白细胞黏附并渗出血管内皮细胞可分为四步:初次黏附(tetheringandrolling,primaryadhesion),白细胞的激活(activation),紧密黏附(tightadhesion,secondaryadhesion)和渗出(diapedesis)。其中,在初次黏附过程中,主要是通过内皮细胞表面的Eselectin、Pselectin和CD34与淋巴细胞上ESL1、PSGL1和Lselectin糖基相连,使白细胞降低其流动速度并在内皮细胞层表面旋转。于此同时,选择素的连接和聚

4、集会激活白细胞内相应信号通路的变化而使其释放一些炎症介质分子,如趋化因子(chemokine)、细胞因子(cytokine)等,激活整合素使得白细胞与内皮细胞更容易发生紧密黏附。紧密黏附主要是白细胞膜表面上整合素如VLA4,LFA1等与内皮细胞表面上的免疫球蛋白超家族如VCAM1和ICAM1相结合［3］。最后白细胞通过细胞旁途径(paracellularpatholecule1)、CD99、JAMA、JAMB和JAMC(junctionaladhesionmoleculeA,B,C)等在其中起重要的调控作用,而对于跨细胞途径其机制目前仍不太清楚,但有研究表明其需要IC

5、AM1介导［4］。并且有研究证实,在整个过程中ICAM1的聚集可影响其他黏附分子的表达量,从而推测ICAM1在整个TEM过程中起核心调节作用［5］。　　2内皮细胞黏附分子调控的分子机制　　白细胞如要成功渗出内皮细胞层需要相应黏附分子的表达,而黏附分子会启动其下游的一些细胞信号通路,这种具体的分子调控机制是当前研究热点和关键。许多黏附分子都具有跨膜的结构,由胞外区、跨膜区和膜内区构成。其胞外区通常有与整合素等相应受体相结合的结构位点,而膜内区则含有磷酸化位点或者与细胞骨架蛋白相连,一旦胞外区被激活则会引起膜内区结构的变化从而影响下游信号通路。如ICAM1和VCAM1富含与Fact

6、in相连的结构,这种结构能延伸至细胞膜外与淋巴细胞相连［6］。　　2.1Eselectin(CD62E)选择素家族除了可以介导初次黏附,并使得白细胞在内皮细胞表面旋转;它们与其受体的结合也能够启动其下游的信号通路。当中性粒细胞和记忆性T淋巴细胞渗出内皮细胞时,Eselectin的膜内区尾部结构与Ras结合,酪氨酸磷酸化其下游Raf和MEK蛋白,激活p42MAPK/ERK信号通路来调控cfos的活性,并且发现Eselectin还可以影响肌动蛋白骨架的构型,但具体机制仍不清楚。进一步研究发现酪氨酸磷酸化是通过补充和激活Eselectin的胞质区尾部SHP2磷酸酶,进而激活Shc和G

7、rb2调节蛋白,从而调控RasMAPK信号通路［2］。并且Eselectin可停留在含有小窝蛋白的脂筏中(caveolincontaininglipidrafts),并与磷脂酶Cγ相结合。当脂筏破裂时,会抑制磷脂酶Cγ的活化,但对MAPK没有影响。由此可见,不同的膜的结构域可调控不同的信号转导通路［7］。　　2.2ICAM1(CD54)ICAM1是白细胞渗出内皮细胞层过程中最核心的分子,尤其是在淋巴细胞和中性粒