基因修饰小鼠应用于心脏研究的进展：从小鼠到人类，从基因到临床

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1、基因修饰小鼠应用于心脏研究的进展：从小鼠到人类，从基因到临床【关键词】基因修饰小鼠脏学基因敲除基因过度表达　　ABSTRACT:Sincethe1990s,modelsofgeicallymodifiedmice(geneknockout,mutationortransgeneoverexpression)havebeenincreasinglyusedinheartresearch.Thefindingsfromthisclassofmurinemodelshavecontributedsignificantlytoanumberofresearchbreakthroughsachiev

2、edinthelast15years.Currently,thenumberofgeicallymodifiedmousestrainshasbeenincreasingsteadily.Thesemodelsthattargetedafamilyorafunctionallyrelevantgroupofproteinshaveformedsystemictoolsforresearchuse.Thedatabaseofmousecardiacphenotypehasbeenestablished.Meanethodologyandstrategicapproachexploringmo

3、usecardiacphentypesatmoleculartoinvivolevelshavebeenmature.Itisexpectedthattheuseofthisclassofgeicallytargetedmousemodelsportantinfutureresearch.　　KEYartinEvans和OliverSmithies荣获了2007年度诺贝尔生理和医学奖，以表彰他们在奠定应用小鼠胚胎干细胞进行特定基因干预原理方面的贡献。　　可以用于心脏学研究的基因修饰小鼠的品系估计已达数千种。随着数量的积累，这一类小鼠模型已形成系统。由此获得的科研发现对认识某一蛋白家族或相关

4、分子在心脏中的作用非常重要。例如，肾上腺素能受体9种亚型的敲除、变异或过度表达的小鼠均有报道[1]。又如，众多的参与心肌肥大信号转导的信号分子基因的敲除、变异或过度表达的小鼠模型均已建立并广泛应用[2]。同样，针对位于细胞膜或内质网钙库钙通道、离子交换体、钙ATP酶等多种钙信号调控蛋白，目前已有20余种基因敲除、变异或过度表达小鼠模型[3]。　　1基因修饰小鼠的种类　　应用胚胎干细胞单个基因干预技术和不同启动子的选择，目前可以制造单个基因敲除、变异基因表达、基因过度表达的小鼠品系[4]。在敲除某一基因的基础上敲入(knockin)另一基因的模型可以用来研究一种基因的功能能否被另一相关(如

5、用人的基因替换小鼠基因)或变异基因所替代。基因敲入方法也可以导入某种报告基因(reporter)。两种以上基因的干预则可以通过小鼠品系间杂交而得到(表1，图1)。目前的趋势是制造可调控性和器官或细胞特异的基因干预小鼠模型，从而避免其他非特异性的影响或影响小鼠胚胎发育而无法得到成年动物[4]。　　表1基因修饰小鼠的种类（略）　　Table1Typesofgeicallymodifiedmousemodels　　图1不同小鼠品系间杂交(crossbreeding)可供研究基因(蛋白质)之间的相互作用以及心脏病的基因治疗。例如在探讨基因治疗心力衰竭方面，品系间杂交方法可以研究一种提高心肌收缩性的

6、基因干预能否纠正某一种基因干预所引起的心肌病和心力衰竭（略）　　Fig.1Crossbreedingofstrainsofmiceodifiedmiceyopathyandheartfailure(indicatedbyyelloarkedlyenhancedmyocardialcontractility(indicatedbyredcolour).B:Crossbreedingisusefulindeterminingyopathystraincanbereversedbythespecificgenetargetingleadingtoanenhancedinotropy(indic

7、atedbybluecolour)　　2小鼠心脏表现型的研究手段　　小鼠心脏重约0.1g，左心室容量约40μL，每博心输出量为20-25μL，心率则高达600次/min。因此，在准确定量小鼠心脏形态和功能变化方面对研究仪器的要求很高。近十余年来，多个大公司在科研仪器方面的投入对小鼠心脏学研究起到了很大的推动作用。在心脏影像学方面，多个公司的超声心动影像系统目前均可以达到相当好的分辨率(0.05-0.1mm)(图2A)。彩