抗衰老研究：从基因到药物

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1、抗衰老研究：从基因到药物中国医药报【日期】2007-08-02【期次】115（总第3423期）【版次】B5【版名】科技纵横【栏目】热点聚焦＜专题＞=【类别】医院•医药【作者】金义光；杜丽娜【特刊】＜周刊期次＞=＜周刊类别＞=科技周刊自古以来，人类就追求青春常在，生命不老，历史上曾出现过许多寻找“长生不老”秘方以及炼制“仙丹灵药”的活动。时至今日，人们已认识到“长生不老”只是一个美梦，但是延缓衰老却是可能实现的，寻找抗衰老药物的脚步一直没有停息。随着科学技术的进步，科研的触角已经深入到了基因水平，进而发现了更多药物的抗衰老作用……从理论上讲，如

2、果抑制促衰老基因（或基因敲除）能延长寿命，那么抑制相同基因的药物也能延长生命。但实际上从基因到抗衰老药的路还很长。许多能延长寿命的基因已被发现，但没有一个能完全阻止衰老。根据交替使用理论，关键的促衰老基因应该呈作用多重性，即在生命晚期起破坏作用，而在生长发育早期又是生命所必需的。在发育过程中完全敵除这些基因是致命的。已知的寿命调控基因可能不包括促衰老基因，不过前者会影响后者或进行下游调控。它们也是理想的抗衰老药作用靶标。抗衰老研究中需要解决两个未知问题：关键靶标和现有的靶向该靶标的药物。关键靶标确定后，药物的选择就成为关键。那些能激活Sir2

3、蛋白、FOXO转录因子和热休克蛋白（能增强应激抗性）的药物是目前抗衰老药物研究热点，其中，TOR（targetofrapamycin,雷帕霉素的靶标）作为一种细胞生长周期中的一种核心调控蛋白，尤其受到抗衰老药物研发人员的关注。■细胞老化受到密切关注细胞老化的最典型特征是细胞周期受阻，此时端粒、》3、pl6.p21的作用显现出来。但要注意，细胞静止期（G0期）与细胞老化不同，后者是细胞周期受阻而同时保持促生长通路激活。促细胞分裂剂（生长因子）能激活Raf-1/MEK/ERK和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/Akt激酶信号通路，并进一步激活TOR

4、，刺激蛋白合成和细胞生长。此外，上述通路可刺激细胞周期蛋白D1表达，从而启动细胞周期进行。虽然癌基因Raf、Raf-l、B-Ra仁MEK、Akt和PI3K激活了TOR通路，但通过诱导p21.pl6、p53阻止细胞周期，导致细胞老化。DNA损伤虽然加速细胞老化，但并不干扰细胞生长。TOR可刺激细胞生长，其活化可能是细胞老化必需的。事实上，抑制TOR活性可阻止p21诱导和DNA损伤诱导的细胞老化。TOR的下游效应子eIF-4E也能诱导细胞老化。TOR的作用还包括刺激PPAR-y，增强tDNA转录，核糖体的生合成，促细胞分裂剂和血管内皮生长因子（V

5、EGF）的分泌，诱导细胞形态变化，促进蛋白质合成和细胞生长。细胞的过度生长是年龄增长的标志，如皮肤出现皱纹及男性的前列腺增生，也包括老龄化疾病（如动脉粥样硬化）。在大量影响寿命的基因中都发现了TOR。■TOR通路发挥重要作用酵母有两种TOR蛋白，即TORI和TOR2。TORI缺失可延长寿命，但TOR2缺失或两者都缺失则会致死。高等真核生物仅有一种生长发育必需的TOR基因。破坏小鼠TOR基因可使早期发育期的小鼠死亡。影响寿命的基因可编码TOR通路成分，并且这些基因序列从酵母到小鼠保守。它们参与调控TOR通路上游（胰岛素，PTEN,Akt）或下游

6、（S6K,Sir2,Hsp70）o不同物种中促衰老因素的差异不是因为TOR,而是其他调节子（FOXO因子和Sir2）o酵母菌TOR通路中成员（如Ras,PI3K和Sch9）的突变可延长寿命。Sir2可抑制rDNA转录，拮抗TOR下游，也能延长寿命。线虫的TOR基因突变后，如果TOR通路得到抑制，则其寿命也得到延长。果蝇中也有类似效果。果蝇中TOR的激活可引起神经退行性病变。雷帕霉素可对抗亨廷顿病苍蝇模型的神经退行性病变。抑制TOR还可对抗与年龄有关的心脏功能减退，并延长寿命。小鼠的IGF-1（TOR上游）信号减退可延长寿命。人类寿命延长与胰岛

7、素/IGF-1信号减弱和胰岛素敏感性增强有关。胰岛素敏感性增强在遗传学上是TOR活性降低的标志。热量限制性饮食可增加胰岛素敏感性，同时可增加所有受试动物包括哺乳动物的寿命，其机制至少有三种；营养素（氨基酸和葡萄糖）可激活TOR通路。果蝇实验已证明这一点。哺乳动物的限食或禁食可增强脂肪动员，使体重减少;热量限制可诱导Sir2而延长寿命；热量限制可能抑制游离基或活性氧（ROS）生成，同时提示抗氧剂也可能延长寿命。■抗衰老药研究百花齐放抗氧剂虽然长寿的基因研究取得进展，但游离基理论仍是衰老研究的主流。一般认为影响寿命的突变也影响ROS。但现在发现R

8、OS产出不变时，寿命也能明显延长。由50万人参与的包含了多种药物抗衰老临床试验（包括维生素E、

9、3-胡萝卜素、维生素C和E、维生素A、叶酸）表明，这些药物没有一种在