冠心病危险因素之高同型半胱氨酸

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1、冠心病危险因素之高同型半胱氨酸【摘要】近年来研究发现高Hey血症促进冠状动脉粥样硬化的进程，有别于高血压、高脂血症、糖尿病、吸烟等传统的危险因素，是CHD的一个独立危险因素。本文通过对Hcy致病机制的研究，进一步探讨高Hcy与冠心病的相关性及对治疗的展望。【关键词】高同型半胱氨酸冠心病危险因素致病机制同型半胱氨酸(homocysteine．Hcy)是一种含硫氨基酸，是蛋氨酸循环中重要的中间代谢产物，当与Hcy代谢有关的酶或辅助因子缺乏使Hcy代谢受阻时，就会导致高同型半胱氨酸血症(HHcy)。Mendis等[1]的一项对照性

2、研究发现，冠心病患者的空腹血浆Hcy显著高于健康对照，排除其他危险因素后Hcy仍与冠心病显著相关。血清Hcy升高是冠心病发生、发展的一个独立危险因素。1　同型半胱氨酸的理化性质与代谢同型半胱氨酸其结构式为HSCH(NH)co2H，是蛋氨酸代谢的中间产物。血浆Hcy以3种形式存在：1％为还原状态的游离Hcy，70％～80％与蛋白结合，其余是Hcy二硫化物。血浆中总同型半胱氨酸(tHey)即此三部分总和，其在体内代谢途径如下：①再甲基化途径：Hcy以维生素B为辅酶，通过接受5-甲基四氢叶酸或甜菜碱提供的甲基．重新合成蛋氨酸，5-

3、甲基四氢叶酸是四氢叶酸经5，10-甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)催化而产生。②转硫化途径：在胱硫醚缩合酶(CBS)和胱硫醚酶的催化下生成半胱氨酸，需要VitB的参与，代谢产物进入三羧酸循环或由尿排出[2]。③释放到细胞外基质：该途径是处理细胞内Hcy的途径之一，与细胞内蛋氨酸含量有关。2　高同型半胱氨酸血症和冠心病的关系1969年，McCully通过对先天性代谢异常——同型胱氨酸尿患者的血管病理研究，最早提出高同型半胱氨酸血症可能在动脉粥样硬化形成中起重要作用。研究发现，血浆Hcy每增加5umol/L,冠心病的风险增加了大

4、约20%,独立于冠心病的其他传统危险因素，Boushey在对4000例血管疾病临床患者的分析中发现血浆总Hey水平每升高5umol/L冠状动脉疾病危险度增1.6倍，脑血管疾病危险度增加1.8倍，外周血管疾病危险度增加6.8倍，其对心脑血管疾病危险度和胆固醇升高0.5umol/L对心脑血管疾病危险度相当。Mayer等的研究也表明，Hey与冠状动脉粥样硬化危险相关性很高，Stein等在临床中得出相近的结论。Graham统计表明，Hcy水平升高与其他因子协同作用促进心血管疾病的发生[3，4]。3　高同型半胱氨酸致冠状动脉粥样硬化的

5、机制高同型半胱氨酸血症可通过多种途径参与冠心病的发生发展，其中对血管内皮细胞和平滑肌细胞的影响可能是重要机制。3.1损伤血管内皮细胞：HHcy对血管内皮细胞具直接细胞毒作用。致血管内皮细胞损伤和功能异常的可能机制有：①Hcy的巯基由于有利于活性氧物质的产生，后者可能在损伤中起重要作用；②产生的活性氧物质可能参与抑制内皮细胞产生前列腺素，使血管舒张功能受损；③HHcy时，由一氧化氮(NO)it导的内皮依赖性血管舒张性功能明显受损；④Hcy可诱导内皮细胞黏附分子，如细胞阃黏附分子(ICAM-1)、血管趋化黏附因子-1(VCAM-

6、1)和E一选择素等的表达和增加内皮细胞的渗透性；⑤抑制细胞周期蛋白cyclinA转录表达，抑制内皮细胞再生加速其凋亡[5，6]。3.2促进平滑肌增殖高Hcy血症能使血管内膜中层增厚，促进血管平滑肌细胞增殖分化和促进合成，同时抑制血管内皮细胞生长[8]。血管平滑肌细胞的过度增殖并向内皮下移是动脉粥样硬化性血管疾病的显著病理学特征[5]。3.3对脂代谢的影响：Hcy自身氧化产生的氧自由基和过氧化氢可导致LDL的氧化，而氧化的LDL能影响NO的合成和凝血酶调节蛋白的活性，从而导致内皮功能的进一步受损[5-7]。动脉内皮损伤，Hcy

7、可促进脂质沉积于动脉壁，泡沫细胞增加，还可改变动脉壁糖蛋白分子纤维化结构，促进斑块钙化。Hcy还能增强LP(a)与纤维蛋白的亲和力，从而抑制纤溶酶与纤维蛋白之间的结合[9]。Hcy巯基内酯与LDL结合形成集合体，再由内膜吞噬形成泡沫细胞，构成新生的AS斑块。3.4对凝血系统的影响：Hcy影响一系列凝血和抗凝因子在内皮细胞的表达和活性来增强内皮细胞的促凝作用。Hcy促进血栓调节因子的表达，激活蛋白C和凝血因子Ⅻ、V，血小板内前列腺素合成增加，从而促进血小板的黏附和聚集。Hcy通过抑制ADP酶的活性，增强了ADP对血小板的诱聚作

8、用，Hcy抑制纤溶酶原激活物(t—PA)与血管内皮的结合，从而干扰了内皮的纤溶活性。Hcy尚能改变花生四烯酸代谢，使血栓烷A2(TXA2)合成增加。Hcy促进a脂蛋白与纤维蛋白及纤溶酶降解的蛋白相结合，提高a脂蛋白的血栓形成及致动脉粥样硬化的能力[10]。此外，同型半胱氨酸还可通过抑制纤溶