异基因造血干细胞移植后继发第二肿瘤的研究进展

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1、异基因造血干细胞移植后继发第二肿瘤的研究进展【关键词】异基因造血干细胞移植　免疫抑制　第二肿瘤　　近年来对白血病的异基因造血干细胞移植（AlloHSCT）的研究，提示AlloHSCT是治疗白血病的一种有效方法。移植后继发第二肿瘤是AlloHSCT后远期并发症中的一种，按发生时间的先后顺序通常分为移植后淋巴增殖性疾病（Posttransplantlymphoproliferativedisorders,PTLD）、骨髓增生异常综合征（MDS）/白血病和实体瘤。第二肿瘤的发生降低了移植后患者的长期生存率，影响了移植的远期疗效。本文就移植后继发第二肿瘤的相关问题作一综述

2、，以提高人们对此类疾病的认识。1移植后淋巴增殖性疾病1.1PTLD的发病机制P1）起关键作用，它可以诱导bcl2的表达，阻止感染EBV的细胞凋亡，使感染EBV的B淋巴细胞“永生化”。LMP1可使对肿瘤浸润的淋巴细胞起免疫抑制作用，阻止免疫系统对肿瘤的杀伤。其他EBV蛋白控制病毒和细胞基因的转录，其结果导致IL1β、IL5、IL6、IL10和TNFβ的高水平表达。这些细胞因子作为生长因子和可溶性CD23一起作用于EBV感染的细胞，使这些细胞与IgE受体的亲和力降低，从而逃避免疫系统的监视[2]。1.2PTLD的发病率及危险因素AlloHSCT后PTLD多

3、发生在移植后早期，可在5个月内发生，也可早至移植后1周或晚至移植后9年。据来自多个干细胞移植中心的研究显示，82%的PTLD发生在移植后1年之内，高峰时间发生在移植后1～5个月，随后大幅度下降，生存1年以上的患者发病率为每年5/10万[3]。早期发生PTLD的危险因素包括：（1）无关供者或HLA配型不合的移植（相对危险度[RR]=4.1）；（2）去T细胞的移植，尤其是同时去除NK细胞（RR=12.7）；（3）使用抗淋巴细胞球蛋白（RR=6.4）；（4）使用抗CD3单抗（OKT3）（RR=43）。有报道慢性移植物抗宿主病（cGVHD）是移植1年后发生PTLD的最危险因素[

4、4]。采用不同的方法进行去T，PTLD的发生率也有所不同。使用抗CD3单抗进行去T的移植患者，其PTLD的发生率为11%～25%，而使用刀豆凝集素或Campath1单抗者，发生率小于1%[5]。移植前血清EBV阴性者发生PTLD的危险性远大于EBV阳性的患者，移植后6个月内发生PTLD的患者90%以上血清EBV常呈阳性，而2年以后发病的患者血清EBV常呈阴性[6]。非清髓造血干细胞移植后发生PTLD的报道较少，其发生率约为3%，这些PTLD均为供者来源，且是EBV阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤，这可能与预处理时使用大量的免疫抑制剂有关[7]。影响AlloHSCT后PTLD

5、发生的各种危险因素具有协同性。有2个危险因素的患者PTLD的发病率为8%而有3个或以上危险因素的患者发病率上升至22%[4]。1.3PTLD的病理改变及免疫表型大多数PTLD起源于B细胞单克隆恶性增殖，T细胞性PTLD较少见。主要分为以下四大类[8]：（1）PTLD的早期表现：包括浆细胞过度增生和传染性单核细胞增多症样PTLD，淋巴结浆细胞过度增生或扁桃体传染性单核细胞增多症受累较结外组织多见。浆细胞过度增生者见大量浆细胞，罕见免疫母细胞；传染性单核细胞增多症样病变可见副皮质区膨胀、在T细胞和浆细胞背景中见大量免疫母细胞。早期的PTLD免疫表型常为B细胞、浆细胞和T细胞

6、多克隆混合表型，免疫母细胞为典型的EBVLMP1（+）；（2）多形性PTLD：是由免疫母细胞、浆细胞和淋巴细胞等导致的单克隆破坏性损伤。病变淋巴结结构被破坏，或形成结外团块。病变组织包含从免疫母细胞至浆细胞的各阶段B细胞，常表现为“混合性小细胞、大细胞”淋巴瘤。此外，异型细胞（不典型免疫母细胞）存在于坏死区以及散在分布于其他部位。有时在同一或不同受累组织存在相对单一形态病变区域。多形性PTLD为B和T细胞混合类型，免疫母细胞多可检测到EBVLMP1和EB核抗原2（EBNA2）；（3）单形性PTLD：单形性B细胞型PTLD分为弥漫大B细胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤、

7、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤样PTLD4种亚型。具有淋巴瘤样结构和细胞异型性，表达B细胞相关抗原。肿瘤浸润组织的淋巴结正常结构消失和/或结外部位出现侵袭性瘤性生长，伴融合成片的转化细胞。单形性B细胞型PTLD通常表达CD19、CD20、CD79a，50%伴单型IgH表达，许多患者也表达T细胞相关抗原，如CD43和CD45RO。大多数表达抗原EBVLMP1和EBNA2。单形性T细胞型PTLD也完全具备异型性和单形性而被认为是T细胞恶性肿瘤。T细胞型PTLD广泛表达T细胞抗原和特异表型，多为CD4/CD8、CD56/CD30以及T细胞受体（TCR