异基因造血干细胞移植后继发第二肿瘤的研究进展论文

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1、异基因造血干细胞移植后继发第二肿瘤的研究进展论文【关键词】异基因造血干细胞移植免疫抑制第二肿瘤近年来对白血病的异基因造血干细胞移植（AlloHSCT）的研究，提示AlloHSCT是治疗白血病的一种有效方法。移植后继发第二肿瘤是AlloHSCT后远期并发症中的一种，按发生时间的先后顺序通常分为移植后淋巴增殖性疾病（Posttransplantlymphoproliferativedisorders,PTLD）、骨髓增生异常综合征（MDS）/白血病和实体瘤。第二肿瘤的发生降低了移植后患者的长期生存率，影响了移植的远期疗效。本文就移植后继发第二肿瘤的相关问题作一综述，以

2、提高人们对此类疾病的认识。1移植后淋巴增殖性疾病1.1PTLD的发病机制P1（+）；（2）多形性PTLD：是由免疫母细胞、浆细胞和淋巴细胞等导致的单克隆破坏性损伤。病变淋巴结结构被破坏，或形成结外团块。病变组织包含从免疫母细胞至浆细胞的各阶段B细胞，常表现为“混合性小细胞、大细胞”淋巴瘤。此外，异型细胞（不典型免疫母细胞）存在于坏死区以及散在分布于其他部位。有时在同一或不同受累组织存在相对单一形态病变区域。多形性PTLD为B和T细胞混合类型，免疫母细胞多可检测到EBVLMP1和EB核抗原2（EBNA2）；（3）单形性PTLD：单形性B细胞型PTLD分为弥漫大B细胞淋巴

3、瘤、Burkitt淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤样PTLD4种亚型。具有淋巴瘤样结构和细胞异型性，表达B细胞相关抗原。肿瘤浸润组织的淋巴结正常结构消失和/或结外部位出现侵袭性瘤性生长，伴融合成片的转化细胞。单形性B细胞型PTLD通常表达CD19、CD20、CD79a，50%伴单型IgH表达，许多患者也表达T细胞相关抗原，如CD43和CD45RO。大多数表达抗原EBVLMP1和EBNA2。单形性T细胞型PTLD也完全具备异型性和单形性而被认为是T细胞恶性肿瘤。T细胞型PTLD广泛表达T细胞抗原和特异表型，多为CD4/CD8、CD56/CD30以及T细胞受体（TCR）αβ

4、、γδ，EBV阳性或阴性；（4）霍奇金病和霍奇金病样PTLD：霍奇金病有典型的形态学和免疫表型两方面的特征，典型霍奇金病表达CD15和CD30，而霍奇金病样PTLD则常有不典型的B细胞抗原表达，所有病例的血清EBV阳性。1.4PTLD的预防和治疗1.4.1PTLD的预防主要是从避免PTLD发生的危险因素入手，如尽量不使用去T细胞的方法进行移植，尽可能的缩短免疫抑制剂使用的时间等。另外，在EBV诱导的B细胞增殖和细胞毒性T细胞调节失衡的高危因素患者，至少每周监测一次EBVDNA负荷，以利于判断病情，一旦EBVDNA的负荷迅速增高，预示发生PTLD的可能，即可进行预防性

5、治疗9。由于供者B细胞可能是AlloHSCT后EBV相关淋巴瘤的起源，去除供者B细胞可能也是一种较为简单的预防措施10。1.4.2治疗对于PTLD的标准治疗尚未确定，目前临床治疗的策略是控制B细胞的过度增殖，同时促进记忆性细胞毒性T细胞的监视功能。治疗的方法可根据患者病变的范围。对于局灶性PTLD可采用外科手术切除和局部放疗。具体有以下几种方法。（1）免疫抑制剂的减量或停用免疫抑制剂的减量或停用是防治PTLD的首选手段。免疫抑制剂减量能使50%以上的实体器官移植后B细胞PTLD患者获得缓解，但AlloHSCT后PTLD的患者因多处于严重免疫低下状态而可能对之无效。另

6、外，新型免疫抑制剂雷帕霉素（RAPA）能抑制IL2信号途径中mTOR（RAPA靶分子）功能，将细胞阻滞于G1期，还能抑制PTLD来源EBV（+）B细胞自分泌IL10，抑制STAT1和STAT2磷酸化，最终促进肿瘤细胞凋亡。因此RAPA既可预防移植排斥，又能缓解EBV诱发的PTLD11。（2）抗病毒治疗EBV相关的PTLD予以抗病毒治疗，限制感染性B细胞的数量。Faller等12报道应用精氨酸丁酸盐选择性地激活EBV靶向酶—胸苷激酶基因，继之用更昔洛韦来治疗EBV相关的6例难治性PTLD，4例获CR，1例PR，1例无效。另外，干扰素α（IFNα）具有抗病毒、抗B淋

7、巴细胞增殖等作用，但有作者认为IFNα有增加感染的机会，使移植后GVHD的风险增加，还有可能造成骨髓抑制，所以IFNα治疗PTLD尚有争议。（3）联合化疗和放疗文献报道用单药化疗比联合化疗有较低的生存率13，所以对于病变范围较广泛，免疫抑制剂减量和抗病毒治疗无效者，通常可采用联合化疗。但对PTLD使用治疗淋巴瘤的传统剂量，可出现较多的不良反应和感染率增加，适当减量的化疗对PTLD也是有效的。对局灶性病变或中枢神经系统（S）受累的患者，在受累部位进行放疗是有益的14。（4）单克隆抗体治疗美罗华（rituximab）是一种人鼠嵌合型抗CD