血管紧张素ⅱ与心肌梗塞后心室重构的研究状况

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1、血管紧张素Ⅱ与心肌梗塞后心室重构的研究状况【关键词】心室重构；心肌梗塞；血管紧张素Ⅱ　　心肌梗塞(MI)是心脏的急重症，MI后出现的心室重构是发生慢性心力衰竭(CHF)的主要病理基础，严重地影响MI的预后，所以必须积极预防心室重构，才能提高MI后的生存质量，血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)在MI后出现的心室重构具有重要的作用，抑制或阻断AngⅡ均可取得良好的临床效果。　　1心室重构的定义　　MI后心室容积、形状、室壁厚度、心肌结构和超微结构等方面发生改变使得心室进行性扩张和外形改变，这种现象被称为“梗塞后心室重

2、构”，是临床上MI后发生CHF的主要病理基础。因此，预防MI后的心室重构是预防心力衰竭不容忽视的一个重要环节。　　2心室重构的病理生理　　MI后的心室重构包括以下3个方面：梗塞区扩大、非梗塞区的心肌重构，全心室扩张。　　2.1梗塞区扩大MI后梗塞心肌不成比例地变薄、扩张，梗塞面积进一步扩大，导致早期心腔的局部扭曲和扩张。梗塞区扩大的细胞学机理主要是梗塞区坏死心肌的断裂、细胞间隙的缩小、细胞的伸长或心肌细胞的滑动。I后除了发生梗塞区扩大和非梗塞区的心肌重构，全心室仍可发生一系列的形态和结构改变，表现为室壁

3、张力增加，心肌肥厚，进行性的心室扩张和扭曲，这些变化称为全心室扩张［4］。MI后，由于梗塞区心肌纤维排列紊乱，破坏了心肌纤维肌束间正常收缩构型，收缩功能丧失，心室每搏量减少，左心室充盈压增加。神经激素如儿茶酚胺，肾素和血管紧张素等被激活，存活的心肌受到刺激而收缩力量增强，另外，心脏通过Frank-starling机理，使舒张期容量增加，以保持充盈压和每搏量的正常。这些改变导致心肌伸长和非梗塞节段长度的增加以及心腔扩张。当上述两种代偿反应不能再维持正常的血流动力学状态时，发生了第3个代偿反应即心肌肥厚［4

4、］：当容量负荷过重时，舒张压增加，引起舒张期室壁张力增加，一系列新的肌节增加和肌纤维延长，产生离心性肥厚，导致心腔扩张，使得舒张压恢复正常；当心室腔压力负荷过重时，收缩期室壁压力急剧增加，肌小节平行复制，室壁增厚，产生向心性肥厚，增厚的室壁代偿性地使收缩期室壁所承受的压力得到缓解。而肥大的心肌内新生毛细血管不足，造成心肌缺血硬化，此外，心肌细胞本身代谢也有改变。左心室重构时B肌球细胞蛋白重链、A肌动蛋白、V3型肌球蛋白表达增加，磷酸肌酸激酶构型改变等均反应了能量代谢的变化，能量代谢障碍加剧了心功能不全的

5、发生，促使心脏进一步扩大。　　3AngⅡ在心室重构中的作用　　在心室重构过程中，肾素—血管紧张素—醛固酮系统(RAS)起着极为重要的作用。血管紧张素(Ang)是一个完整的家族，除了人们所熟知的AngⅡ(1-8)，还有AngⅢ［Ang-(2-8)］、AngⅣ［Ang-(3-8)、Ang-(3-7)］等。AngⅡ是RAS最重要的效应分子，它不仅参与了血流动力学和非血流动力学作用，包括对血压、水、电解质平衡的影响，并且左心室重构、心肾纤维化、血管形态功能的改变及内皮功能的损害等均由AngⅡ受体介导。　　Ang

6、Ⅱ可直接作用于心肌细胞和间质细胞启动重构，Higaki等［5］报道，用人类血管转换酶(ACE)基因转染的大鼠心肌组织的转基因模型中，心肌组织ACE活性显著增加，心肌细胞肥大和胶原含量增加，表明AngⅡ可通过自分泌或旁分泌的方式而不依赖血流动力学的因素，直接促使心室肥大和纤维化。利用转基因技术增加心肌局部和循环AngⅡ水平，前者与心肌细胞肥大及间质纤维化有关，而后者引起的血流动力学改变则协同发生心室肥厚［6］。AngⅡ还可刺激内皮素(ET21)、醛固酮(ALD)、心房肽(ANP)、肿瘤坏死因子α(TNF-

7、α)、白介素(IL21、IL22)等激素及细胞因子的释放，这些活性物质增加可促进心肌细胞肥厚和间质细胞增殖，共同参与左心室重构的过程。　　4AngⅡ受体在心室重构中的作用　　4.1AngⅡ受体的结构和生理AngⅡ受体(ATR)可分为AT1R、AT2R、AT3R、AT4R4种，其中AT1R又包含AT1aR、AT1bR两个亚型，在人类仅发现AT1R和AT2R［7］。AT1R和AT2R均为G蛋白偶联受体，7次跨膜的α螺旋结构，两者只有34%的氨基酸系列同源。胞外N端为配体结合结构域，对AngⅡ均有高亲和性，胞

8、内C端含有多个丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)氨基磷酸化位点。当N端结合结构域与配体结合后，ATR构象发生改变，而引发胞内靶蛋白的磷酸化级联反应，将胞外信号传递到胞内。AT1R与二苯咪唑(如Losartan)有高亲和性，而AT2R与四氢咪唑(如DP123319)有高亲和性。ATR在血管平滑肌、心肌、肾脏、肾上腺髓质等组织均有丰富表达，胚胎期AT2R表达水平很高，出生后表达水平骤然下降，成年期AT2R表达水平极低，但在某些病理条件下，如高血压