血管紧张素17预防肺动脉高压的发生和肺血管重构的研究

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1、陈丽星博士学位论文lfl山人学附属第一医院心内科血管紧张素．(1—7)预防肺动脉高压的发生和肺血管重构的研究专业：内科学博士研究生：陈丽星导师：马虹教授中山大学附属第一医院心血管内科中文摘要肺动脉高压足由一组异源性疾病引起的以肺动脉压力和肺血管阻力持续升高为特征的病理生理综合征。病变进行性发展可致病人发牛右心衰竭而死亡，是严重慢性肺循环疾病。过去的十几年里，前列环素类似物、内皮素受体拮抗剂、5一磷酸二酯酶抑制剂等的问世，改善了部分患者的症状、活动能力及牛存率，但远期的生存率依然很低，肺动脉高压的

2、治疗目前足仍然是临床上的难点。血管紧张素．(1—7)[Ang-(卜7)]是近年新发现的肾素．血管紧张素系统(RAS)中有生物活性的七肽，它可由血管紧张素I(AngI)和血管紧张素II(AngII)在内切肽酶作用下直接或间接降解产生。最近的研究证实：AngI和AngII可在血管紧张素转化酶2(ACE2)作用下生成Ang一(卜7)。Ang一(卜7)主要通过G蛋白偶联受体(GRCR)Mas产生扩血管、抗血管平滑肌细胞增殖和改善内皮功能的生物学效应。长期给予以血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和血管紧张

3、素II受体拮抗剂(ARB)，可明显增加血浆中Ang-(1-7)水平，提示Ang-(1-7)在ACEI和ARB的牛物学作用中有重要地位。有研究发现，ACEI和ARB可抑制肺动脉高压的发生，抑制肺血管重构，其机制可能与上调内皮一氧化氮合酶(eNOS)的表达有关。但直接给予外源性的Ang-(i-7)是否可降低肺动脉压，抑制肺血管平滑肌细胞的增殖，目前国内外尚未见相关报道。我们通过建立野百合碱(MCT)诱导的肺动脉高压模型，经微泵泵入Ang-(1-7)4周，研究Ang-(1—7)对肺动脉压力和肺血管重构

4、的影响，并探讨其可能机制，为肺动脉高压的治疗提供新的思路。陈丽星博}：学位论文rfl山大学附属第一医院心内科本课题包括以下三部分内容：1．Ang一(1-7)对野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠肺动脉压和肺血管重构的影响。2．Ang．(1—7)对野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠肺组织中细胞外信号调节激酶的影响。3．Ang-(1—7)对野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠肺组织中Akt／eNOS信号通路的影响。第一部分Ang-(1—7)对野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠肺动脉压和肺血管重构的影响目的：探讨Ang．(1．7

5、)能否预防和减轻野百合碱诱导大鼠的肺动脉高压和肺血管重构的发生。方法：大鼠随机均分为三组：对照组、MCT组、MCT+Ang一(1-7)组(n=20)。后两组皮下注射MCT60mg'kg1后第二天，MCT+Ang一(卜7)组经微泵泵入Ang一(卜7)(24ug·kg～·h。1)，MCT组经微泵给予同等剂量的牛理盐水，对照组皮下注射和微泵给予均为生理盐水。4周后，测定右心室收缩压(RVSP)和右心室肥厚指数(RVHI)，测定肺小动脉管壁厚度(wT)占动脉外径(ED)的百分比(wT％)及管壁面积(WA

6、)占血管总面积的百分比(wA％)。检测血浆和肺组织中AngII的浓度。结果：1．Ang一(1-7)对右心室收缩压(RvSP)和右心室肥厚指数(RVHI)的影响对照组、MCT组、MCT+Ang一(1—7)组分别有20只、18只、20只动物完成了实验。MCT组的右室收缩压(RVSP)及右心室肥厚指数(RVHI)明显升高对照组(RVSP：33．06±1．79mmHgVS17．68±1．80mmHg，RVHI：38．20±3．90％VS28．41±2．71％，P

7、MCT组相比右室收缩压(RVSP)及右心室肥厚指数陈丽星博士学位论文中山大学附属第一医院心内科(RVHI)都明显降低(RVSP：20．19±2．22mmHgVS33．06±1．79mmttg，RVHI：29．32±2．61％VS38．20±3．90％，P

8、腔变小受抑制。MCT组肺动脉管壁厚度占管径的百分比(WT％)和肺动脉管壁面积占血管总面积的百分比(WA％)明显高于对照组(wT％：58．06±4．72VS34．514-2．65，WA％：74．40±3．61VS48．28±3．76，P<0．01)，MCT+Ang-(卜7)组与MCT组相比，WT％和WA％有显著降低(wT％：40．56±3．96VS58．06±4．72，WA％：54．68±3．96VS74．40±3．6l，P<0．01)。3．Ang一(卜7)对血浆及肺组织AngII浓度的影响对照组