药物洗脱支架在预防支架内再狭窄中的作用及临床应用进展

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1、药物洗脱支架在预防支架内再狭窄中的作用及临床应用进展［摘要］冠状动脉支架植入术已成为冠心病治疗中一种有确切疗效的重要手段，但相当高（10%～50%）的支架内再狭窄率限制了支架植入术的发展。而可在局部缓慢释放抑制血管内皮和平滑肌增殖药物的药物洗脱支架（DES）的应用，明显降低了支架内再狭窄率，大大延缓了支架术后再次行经皮冠状动脉介入治疗的时间。目前临床应用的DES有雷帕霉素洗脱支架和紫杉醇洗脱支架，其显著降低支架内再狭窄率的作用已为越来越多的已完成或正在进行的临床试验所证实。　　［关键词］支架;药物涂层;再狭窄1987年

2、支架在临床实践中的应用是经皮冠状动脉介入治疗（percutanenouscoronaryintervention，PCI）领域中的一个里程碑，其后的10余年来，冠状动脉支架植入术成为冠心病（coronaryheartdisease，CHD）治疗中一种有确切疗效的重要手段，但相当高（10%～50%）的支架内再狭窄（in.stentrestenosis，ISR）率限制了支架植入术的发展。随着可在局部缓慢释放抑制血管内皮和平滑肌增殖药物的药物洗脱支架（drug.elutingstent，DES）的应用，ISR率明显降低，大大

3、延缓了支架术后再次行PCI的时间。1DES降低支架内再狭窄的机制PCI术后再狭窄的主要机制:（1）因球囊扩张导致局部血管壁损伤而触发的新生内膜（neointimal，NI）过度增生;（2）紧随球囊放气后而来的血管弹性回缩;（3）晚期的血管重塑导致管径丢失;（4）血栓形成［1，2］。支架消除了弹性回缩和血管重塑，但不能阻止NI的过度增生;相反，其促进了NI的增生从而导致ISR。DES系统选择具有抗NI增生作用的多种药物单独涂层或以聚合物为载体涂层于支架上，在病变血管局部缓慢释放，从而达到抑制NI增生而降低ISR发生率的作

4、用。　　2DES的涂层药物选择雷帕霉素（rapamycin，商品名sirolimus）是一种天然的具免疫抑制特性的大环内酯类抗生素，它可与细胞内受体蛋白FKBP.12（FKbindimgprotEin.12）结合，抑制mTOR，升高P27水平，从而抑制cyclin.CDK复合物，最终诱导细胞周期中止在G1晚期。在血管损伤模型中，雷帕霉素能抑制鼠和人类平滑肌细胞的迁移和增殖，促进血管损伤或支架植入部位再内皮化。猪模型中通过涂在支架顶端的聚合物可将雷帕霉素释放时间延长至28d。有效性研究证实，与裸支架相比28d时DES组N

5、I增生降低50%，但90d和180d时NI增生两组相似，再内皮化两组也类似［3］。紫杉醇是一种抗微管作用物，在动物模型中证实，剂量控制的紫杉醇能高效地抑制血管平滑肌迁移和增殖，主要抑制细胞周期的G0.G1期和G2.M期。紫杉醇干扰细胞活化、分泌、信号转导、迁移和细胞分裂，高剂量的紫杉醇会导致炎症细胞丢失、动脉中层变薄，从而增加了支架血栓的危险;但适当地调控剂量可促进血管的再内皮化和正性重塑。采用他克唑浸浴涂层技术证实了猪冠脉模型的药物剂量反应，研究中降低NI增生的效果与雷帕霉素涂层支架类似，在支架植入后28d出现。此外

6、在兔髂骨动脉模型的一个研究中，聚合物涂层、释放200μg他克唑的支架在支架植入后90d有效地抑制了NI增殖。一氧化氮（NO）具有抑制VSMC增殖、抗血小板聚集作用，以钛.NO合金作为释放源的支架在动物模型中28d时NI增生显著减少4］。血管肽素通过抑制相关生长因子的分泌来抑制VSMC的增殖，基于血管肽素.PC涂层支架的SC增殖，Sastat是一种MMP抑制剂，它能通过螯合锌而抑制MMP酶，从而抑制细胞移行和增殖及细胞外基质的增殖。但在临床试验中，以磷酰胆碱（PC）为载体的Batimastat涂层支架在降低ISR方面未获

7、成功。　　3DES涂层材料DES涂层药物可直接涂布于支架表面（如紫杉醇），也可利用特殊的涂层材料作为药物载体涂布于支架表面，以加强支架与药物的结合，并控制药物释放的方向和速度。涂层材料多为有机聚合物，常用的有丙烯酸甲酯、聚乳酸（PLLA）等。仿生材料和无机物涂层也在研究，在猪冠脉模型中显示与聚氨甲酸乙酯涂层的对照支架相比，纤维素涂层的钽支架降低了血栓形成、炎症的发生和死亡率。PC涂层已被介绍应用到临床中，它在降低早期血栓形成方面有潜在的益处且对后期血管愈合无不利影响。近来在兔颈总动脉模型中试验了无机微孔三氧化二铝为载体

8、、tacrolimus涂层的支架，与对照组相比可显著抑制NI增生，且能抑制淋巴细胞和巨噬细胞浸润的炎症反应［8］。　　4DES相关的临床试验目前临床应用的DES支架有雷帕霉素洗脱支架和紫杉醇洗脱支架。RAVEL试验是使用雷帕霉素支架的多中心、中等规模的试验，238例病人全部为新发生的A型病变，一年随访主要不良心脏事件（MACE）发