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1、川芎嗪洗脱支架预防支架内再狭窄的实验研究【摘要】目的：研究川芎嗪洗脱支架(TES)抑制内膜增生防治再狭窄的效果及其机制。方法:小型猪9只随机分为3组,实验组植入TES(TES组),对照组植入金属裸支架(BMS组)或雷帕霉素洗脱支架(SES组)。术后第28天处死动物，组织病理学检测内膜厚度，免疫组织化学法测定增殖细胞核抗原(PCNA)，TUNEL法测细胞凋亡，扫描电镜观察内皮细胞的覆盖情况。结果:术后第28天病理学证实，TES组较BMS组管腔面积增加、支架内新生内膜面积和面积再狭窄百分比减小（P<0.05）。BMS
2、组较TES组PCNA细胞阳性率明显增加（P<0.05），TES组较SES组PCNA阳性率增加（P<0.05）。TES组较BMS组单位面积内平滑肌细胞(VSMC)凋亡数明显增加（P<0.05）。扫描电镜显示TES组和BMS组28d血管内皮细胞完全覆盖，SES组基本覆盖，但内膜不平整。结论:TES可以显著抑制VSMC增殖、迁移并促进VSMC凋亡,但不影响血管内皮愈合，是防治血管再狭窄的新策略。【关键词】川芎嗪；药物洗脱支架；再狭窄；免疫组织化学经皮冠状动脉介入治疗(PCI)是冠心病治疗的一个重要手段，但P
3、CI术后再狭窄一直是影响PCI疗效的主要问题。单纯球囊扩张术由于早期血管弹性回缩及晚期内膜过度增殖、血管再重塑,使得术后再狭窄率高达30％～50％。冠状动脉内支架术能降低术后即刻残余狭窄并有效限制血管弹性回缩和动脉再塑型，使得PCI术后的再狭窄率明显下降。但由于支架植入术后依然存在内膜增殖，再狭窄发生率仍达20％～30％。药物洗脱支架(DES)通过抑制炎症反应和细胞增殖、延缓血管内皮化，使PCI术后的再狭窄率降至10％以内。但近期公布的随机试验结果认为,DES有增加远期非心性死亡和晚期血栓所致的心源性死亡和(或)心肌梗
4、死的风险［1］。发掘新的抑制血管平滑肌细胞（VSMC）增殖和血管内膜的增生而不影响血管内皮愈合的洗脱药物,是研制新型DES和防治支架内再狭窄的新策略。本研究旨在研究川芎嗪洗脱支架(TES)抑制内膜增生、防治再狭窄的疗效和可能的机制。1材料与方法1.1动物的选择和预处理选用4～6月龄，体重为25～35kg小型猪9只（均有检疫合格证明），雌雄不限。手术前1d给予阿司匹林300mg、氯吡格雷300mg顿服。1.2支架和涂层5实验组(TES组)TES由金属裸支架(BMS)经喷涂川芎嗪单体(四甲基砒嗪，纯度为99%,购于上海华美
5、制药厂)制成,含川芎嗪200μg。对照组(SES组)雷帕霉素洗脱支架(SES)是由BMS经喷涂雷帕霉素（购自福建科瑞药业有限公司，纯度>98%）制成，含雷帕霉素130μg。另一对照组(BMS组)采用相同结构BMS。实验组和对照组支架均为不锈钢316L金属管形网状支架，两组支架大小为2.5～3.0mm/16mm。1.3冠脉内支架植入猪术前予氯胺酮12mg·kg-1肌肉注射基础麻醉，3％戊巴比妥钠20mg·kg-1术前和术中间断静脉注射强化麻醉。备皮及皮肤消毒后穿刺股动脉,插入6F动脉鞘注入肝素150～200U·kg
6、-1，常规行冠脉造影，为避免局部药物释放干扰,常规对同一头猪左前降支及左回旋支冠状动脉中段各植入相同类型的支架，支架球囊与血管直径比值为(1.1～1.2)∶1，10～15atm（1atm=101.325kPa）扩张30s,形成冠状动脉狭窄模型［2］。术后每日喂阿司匹林100mg、氯吡格雷75mg，并予以普通饮食喂养。1.4病理学观察术后第28天行冠状动脉造影后处死动物，剥离冠状动脉，固定24h后切片、染色。对内膜、中膜和外膜进行组织学分析，运用计算机图像分析系统测定血管狭窄程度。用免疫组织化学法测定增殖细胞核抗原(PC
7、NA),TUNEL法测VSMC凋亡,扫描电镜下观察内皮细胞的覆盖情况。1.5统计学处理3组数值均采用x-±s表示,两组间用独立样本t检验,使用SPSS12.0统计软件进行分析,P<0.05为差异有显著意义。2结果2.1小型猪支架植入情况9只猪均成功在左前降支及左回旋支冠状动脉中段植入支架,支架植入术后即刻冠状动脉造影证实管腔通畅,无充盈缺损、管壁夹层、栓塞、支架移位或远端冠状动脉痉挛,无急性血栓形成。所有动物均顺利完成术后第28天的复查。2.2支架植入28d后的冠状动脉内膜增殖情况见表1。TES组与BMS组相比,
8、支架内面积无显著差异,但管腔面积、新生内膜面积和平均面积狭窄百分比有显著性差异（P<0.05）。TES组与SES组相比支架内面积、管腔面积、新生内膜面积和平均面积狭窄百分比均无显著差异。见图1。表1支架植入28d后冠状动脉内膜增生情况的比较52.3PCNA阳性率及VSMC凋亡结果见表2。TES组内膜PCNA阳性率较BMS组明
