胸苷磷酸化酶在结直肠癌中研究现状及进展

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1、胸苷磷酸化酶在结直肠癌中研究现状及进展【关键词】胸苷磷酸化酶・结直肠肿瘤胸苷磷酸化酶（thymidinephosphorylase,TP）在肿瘤组织中表达和活性的增高往往预示预后不良，但同时TP的表达与肿瘤细胞对于氟尿嘧啶类药物的敏感性密切相关，氟尿嘧啶类药物在结直肠癌的化疗中是最常使用的药物，因此，TP相关临床药物的研究受到大家关注。本文综述了近几年的TP研究进展及其临床应用前景。1TP概述1985年发现了血小板源性内皮细胞生长因子（plateletderivedendothelialcellgroRNA水平在许多肿

2、瘤中的表达较正常组织都高，是正常组织中的3~10倍。这种高表达与肿瘤的类型和其它核苷代谢酶（如胸苷酸合酶TS，二氢嘧啶脱氢酶DPD等）密切相关。近年来发现许多细胞因子及临床放化疗都会影响TP的表达，而TP的表达与肿瘤细胞对于氟尿嘧啶类药物的敏感性密切相关，因此其相关临床药物的研究受到大家关注，包括TP靶向药物和诱导药物，以及TP抑制剂等。2TP的基础性研究2.1肿瘤组织中基质细胞产生TP及其机制肿瘤组织内TP的较高表达并不代表只有肿瘤细胞表达TP，肿瘤组织中的肿瘤细胞和间质细胞均可以表达TP。Kobayashi等运用免疫电子显微技术

3、，提出TP是由巨噬细胞产生，在肿瘤细胞和中性粒细胞中也有表达［2］。张继民等在免疫组化研究中发出大多数TP阳性细胞是基质细胞，特别是巨噬细胞、TP阳性细胞与巨噬细胞数目相关［3］。NozaRNA的表达水平有关，与mRNA的稳定性无关［6］。TP的转录调控机制目前尚不清楚。Usuki等研究发现除1.8kb的TPmRNA外，人表皮样细胞系A431还表达分别为3.0kb和3.2kb的TPmRNA，它们在5’末端与1.8kb的有同样的开放读码框架区，而且在转录启动子的位置上有转录因子SP1的结合位点［7］。Zhu等通过对TP启动子的缺失分析

4、证实有2个区域对TNFα诱导的和基础表达的TP有调控作用，分别含有转录因子SP1的3个和1个结合位点；在这些含有SP1的调控区域发生点突变，TNFα诱导的TP表达会降低；另外还有一个区域含有3个SP1结合位点，只对基础表达有调控作用［6］。这些结果说明了SP1在TP表达上有重要的调节作用。Fukushima等也发现IFNs对TP调节有肿瘤细胞依赖性，在TP活性较低的肿瘤细胞株中TP蛋白活性可提高2~4倍，而对TP活性高的则无明显提高，但所有的肿瘤细胞株的mRNA都增加了2~4倍，提示除了TP诱导物增加TPmRNA外，应该还有别的调节

5、机制在制约TP的活性［8］。2.2TP的功能2.2.1TP的促血管生成作用肿瘤血管的生成与血管活性诱导剂/抑制剂之间的平衡有关［9］，TP已被证明具有内皮细胞趋化活性，在肿瘤的血管发生和浸润方面有重要作用。研究显示，TP的高表达与肿瘤组织内的微血管密度相关，它与其它的血管生成因子（如VEGF）共同表达于肿瘤组织。Jones等研究表明转导了TP基因而TP高表达的裸鼠肿瘤细胞比野生型肿瘤细胞生长要快，而且形成的肿瘤内血管更丰富［10］。IshikaRNA水平时发现：TP的mRNA水平在肝转移病灶和原发灶中有明显差异［19］。Haragu

6、chi等研究结直肠癌转移与TP的关系，发现肿瘤组织内TP含量与是否转移无关，而取自转移患者外周静脉的血清中的TP含量明显增高［20］。Nishina测定肿瘤组织内TP和DPD蛋白含量发现，化疗敏感的患者组中TP/DPD比率明显高于无反应组，TP/DPD高比率组患者化疗敏感性明显要高，而且生存期也明显要长［20］。3.2TP相关药物TP可以将氟尿嘧啶类前体药物转化为5Fu，因为TP在肿瘤组织内的表达高于正常组织，临床上5Fu的前体药物（如卡培他滨）进入患者体内后在肿瘤组织中更容易转化成5Fu，这种治疗具有一定靶向性。有研究表明卡培他滨

7、在乳腺癌、结直肠癌、胃癌中的总体有效率分别为36%、26%、34%［21］。在回顾性研究中也发现高表达的TP与卡培他滨的临床有效性呈正相关。但目前的研究结果都局限于回顾性研究，前瞻性研究是今后这方面研究的热点。许多化疗药物，如紫杉醇类、环磷酰胺、奥沙利铂等也可以提高结直肠癌细胞TP的表达，而且在TP上调前可以看到TNFα等细胞因子的表达增加，提示TP的上调作用是间接的。这样，这些药物与氟尿嘧啶类药物同时应用是可以提高患者化疗的效果。Cassidy发现卡培他滨与奥沙利铂的联合应用提高患者化疗敏感性上有协同作用，而且可以提高患者无进展生

8、存期和生存率［22］。此外，TP抑制剂的研究也在进行中，但仍限于实验，尚无成熟的药物面市。经典的TP抑制剂为6氨基5嗅尿嘧啶，其他物质都是以其为标准的。而7脱氧黄嘌呤则是第一个被纯化可以抑制结肠埃希氏菌内TP活性的嘌呤衍生物［23］。