支气管哮喘发病机制的研究现状

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1、支气管哮喘发病机制的研究现状【关键词】支气管哮喘随着工业化的广泛开展，支气管哮喘逐渐成为大多数工业化国家的主要疾病［1］。近20年来，支气管哮喘的发病率和病死率持续增加，全球支气管哮喘患者人数已逾3亿。中国支气管哮喘患者的病死率超过30/10万，位居全球第一。支气管哮喘（bronchialasthma，简称哮喘）是由多种细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分（cellularelements）参与的气道慢性炎症性疾患［2］，其发病机制尚未完全阐明。哮喘的本质是一种变态反应性气道炎症，气道的基本病理改变为肥大细胞、肺巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞

2、与中性粒细胞浸润。气道黏膜下组织水肿，微血管通透性增加，支气管内分泌物贮留，支气管平滑肌痉挛，纤维上皮剥离，基底膜露出，杯状细胞增殖及支气管分泌物增加等病理改变，其主要病理特征是以嗜酸性粒细胞（EOS）为主的气道变应性炎症［3］。其主要血清学特征是总IgE水平和特异性IgE水平增高。近年来对哮喘发病机制的研究不断深入，各种研究及试验结果不尽相同，甚至是矛盾的。现就辅助性T细胞1（helperTcell1，Th1）/Th2和CD4+CD25+调节性T细胞（CD4+CD25+Tr）在哮喘发病机制方面的研究现状作一概述。1Th1/Th2平衡理论1.1Th1和Th2的分化近年来支气管哮喘免疫学研究

3、认为哮喘的免疫学发病机制为Thl/Th2之间的比例失衡，其中主要是Th2细胞数目增多和功能亢进使哮喘患者体内IgE合成过多［4］。CD4+T淋巴细胞根据其表面标志不同而分为Th1和Th2两个亚群，正常情况下，Th0细胞按照一定的比例分别向Th1和Th2方向分化，二者处于相对平衡，从而维持机体正常的免疫状态。流行病学和大量的临床观察已经证明血清IgE水平与哮喘的严重程度相关，并发现IgE与气道对变应原（allergen）反应的始动及炎症维持也相关［5］。为了始动IgE的合成，吸入的变应原必须与分布于气道防线上的树突状细胞（dendriticcell,DC）相遇，发生结合，然后DC迁移至引流淋

4、巴结（draininglymphnode），并在此提呈抗原给T或B细胞［6］。DC是免疫系统中重要的抗原提呈细胞（antigen-presentingcell，APC），作为免疫反应的始动者和调控者发挥作用。DC主要存在两种功能不同的DC亚群，I型DC其主要作用是通过分泌白介素12（IL-12）促使Th0向Th1方向分化［7］，Th1细胞分泌IL-2、γ干扰素（IFN-γ）、IL-12、IL-18等细胞因子，主要介导细胞疫，启动巨噬细胞和细胞毒T淋巴细胞杀灭病毒和其他细胞内微生物；Ⅱ型DC主要作用是促使Th0向Th2方向分化，Th2细胞分泌IL-4、IL-5、IL-10、IL-13、粒-巨

5、噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等细胞因子，主要介导体液免疫，促进变应性炎症包括过敏性哮喘的发生和发展，并能够刺激B细胞产生IgE及其他抗体。有研究［8］提出，不同DC亚群在体内可诱导不同的T细胞免疫反应，而且即使已经功能分化的DC，在不同微环境影响下，其功能也可发生改变或相互转换。1.2Th1和Th2在哮喘中的作用机制Th2细胞产生的IL-4刺激B细胞产生IgE,IL-4是B细胞激活IgE的唯一必需介导因子，在IgE的产生中起关键作用。IL-4在IL-5、IL-6、IL-13等细胞因子的协同下，促进B淋巴细胞低亲和力受体（FcR-I）mRNA的转录及表达，从而导致IgE增高。IL-4还

6、使CD23表达增高，促进IgE合成。IL-4还增强B细胞对T细胞的抗原提成作用，促进IL-4介导体液免疫应答。IgE的增高与IL-4增高呈正相关，体内IL-4增多或IFN-γ的减少，使IL-4/IFN-γ比例失衡，引起哮喘患者体内IgE合成过多［9］。Th2型细胞因子是气道高反应时EOS蓄积的主要原因。大量研究表明，IL-5是嗜酸细胞炎症的关键调控因子。IL-5具有免疫活性，能够诱导、促进EOS活化、增殖和分化；使EOS脱颗粒释放具有细胞毒性的蛋白颗粒嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（ECP）；促使EOS存活力明显增加，并呈计量依赖形式；和其他细胞因子一起促使EOS产生过氧化物阴离子；增强过敏原和C

7、a2+诱导的EOS释放炎性介质、血小板活化因子和白三烯C4；作用于处理过的EOS，对刺激物敏感性增加，释放组胺增加。总之，Th1/Th2免疫失衡是哮喘发生的重要机制，因此增强Th1反应、抑制Th2反应，调节Th1/Th2平衡为目前防治哮喘研究热点，包括增强Th1型细胞因子表达、阻滞T细胞活化、逆转免疫偏极化等多种方面。2CD4+CD25+Tr2.1CD4+CD25+Tr的来源与功能目前研究发现，除Th1和Th2细胞外，还