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时间:2018-11-24
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1、支气管哮喘发病机制的研究现状论文【关键词】支气管哮喘随着工业化的广泛开展,支气管哮喘逐渐成为大多数工业化国家的主要疾病[1]。近20年来,支气管哮喘的发病率和病死率持续增加,全球支气管哮喘患者人数已逾3亿。中国支气管哮喘患者的病死率超过30/10万,位居全球第一。支气管哮喘(bronchialasthma,简称哮喘)是由多种细胞(如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等)和细胞组分(cellularelements)参与的气道慢性炎症性疾患[2],其发病机制尚未完全阐明。哮喘的本质是一种变态反应性气道炎症,气道的基本病理改变为肥大细
2、胞、肺巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞与中性粒细胞浸润。气道黏膜下组织水肿.freelphnode),并在此提呈抗原给T或B细胞[6]。DC是免疫系统中重要的抗原提呈细胞(antigen-presentingcell,APC),作为免疫反应的始动者和调控者发挥作用。DC主要存在两种功能不同的DC亚群,I型DC其主要作用是通过分泌白介素12(IL-12)促使Th0向Th1方向分化[7],Th1细胞分泌IL-2、γ干扰素(IFN-γ)、IL-12、IL-18等细胞因子,主要介导细胞疫,启动巨噬细胞和细胞毒T淋巴细胞杀灭病毒和其他细胞内微生物;Ⅱ型DC主要作用是
3、促使Th0向Th2方向分化,Th2细胞分泌IL-4、IL-5、IL-10、IL-13、粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)等细胞因子,主要介导体液免疫,促进变应性炎症包括过敏性哮喘的发生和发展,并能够刺激B细胞产生IgE及其他抗体。有研究[8]提出,不同DC亚群在体内可诱导不同的T细胞免疫反应,而且即使已经功能分化的DC,在不同微环境影响下,其功能也可发生改变或相互转换。1.2Th1和Th2在哮喘中的作用机制Th2细胞产生的IL-4刺激B细胞产生IgE,IL-4是B细胞激活IgE的唯一必需介导因子,在IgE的产生中起关键作用。IL-4在IL-5、IL-
4、6、IL-13等细胞因子的协同下,促进B淋巴细胞低亲和力受体(FcR-I)mRNA的转录及表达,从而导致IgE增高。IL-4还使CD23表达增高,促进IgE合成。IL-4还增强B细胞对T细胞的抗原提成作用,促进IL-4介导体液免疫应答。IgE的增高与IL-4增高呈正相关,体内IL-4增多或IFN-γ的减少,使IL-4/IFN-γ比例失衡,引起哮喘患者体内IgE合成过多[9]。Th2型细胞因子是气道高反应时EOS蓄积的主要原因。大量研究表明,IL-5是嗜酸细胞炎症的关键调控因子。IL-5具有免疫活性,能够诱导、促进EOS活化、增殖和分化;使EOS脱颗粒释放具
5、有细胞毒性的蛋白颗粒嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ECP);促使EOS存活力明显增加,并呈计量依赖形式;和其他细胞因子一起促使EOS产生过氧化物阴离子;增强过敏原和Ca2+诱导的EOS释放炎性介质、血小板活化因子和白三烯C4;作用于处理过的EOS,对刺激物敏感性增加,释放组胺增加。总之,Th1/Th2免疫失衡是哮喘发生的重要机制,因此增强Th1反应、抑制Th2反应,调节Th1/Th2平衡为目前防治哮喘研究热点,包括增强Th1型细胞因子表达、阻滞T细胞活化、逆转免疫偏极化等多种方面。2CD4+CD25+Tr2.1CD4+CD25+Tr的来源与功能目前研究发现,除T
6、h1和Th2细胞外,还存在一个功能和细胞因子产生方面既不同于Th1也不同于Th2的T细胞亚型,称为调节性T细(regulatoryTcell,Tr)。它可能在控制支气管哮喘和过敏性疾病的发病中起重要作用。根据调节性T细胞表面标记、产生细胞因子和作用机制的不同,可分为CD4+CD25+调节性T细胞(CD4+CD25+Tr)、Tr1、Th3、自然杀伤T细胞(NKT)等。CD4+CD25+Tr由Sakaguchi等于1995年首次报道后即引起广泛关注。CD4+CD25+Tr来源于胸腺,是一种CD4+T细胞的亚型,发育成熟后的CD4+CD25+Tr转移到外周。CD
7、4+CD25+Tr占外周血CD4+T细胞的5%~10%,具有抑制其他自身免疫应答的功能,在局部抗原递呈后,CD4+CD25+Tr活化即可发挥对自身免疫反应的调节作用。CD4+CD25+Tr具有免疫低反应性和免疫抑制性两大功能,在维持自身免疫耐受中起重要作用。2.2CD4+CD25+Tr作用机制CD4+CD25+Tr通过细胞-细胞接触发挥抑制作用[10]。CD4+CD25+Tr持续表达IL-2受体(IL-2R)α链(CD25)、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)、糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GTTR)、叉头翼状螺旋转录因子(Foxp3)。CT
8、LA-4是T细胞表面重要膜分子,用抗CTLA-4单抗可阻断CD4+
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