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时间:2017-12-29
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1、支气管哮喘的发病机制研究进展支气管哮喘的发病机制相当复杂,至今尚未完全阐明。50年代曾认为哮喘是一种气道平滑肌功能异常性疾病。80年代初提出哮喘的本质是气道高反应性。近十年来,随着分子生物学、遗传学、免疫学、细胞生物学和病理学等技术的深入发展及“全球哮喘防治的创议”(GINA)方案的广泛推广,哮喘的发病机制研究已取得很大进展,尤其是近年来建立的气道炎症学说,使哮喘的防治进入了一个新的时代。以下将从气道炎症学说、气道神经调节机制、遗传机制、呼吸道病毒感染角度、神经信号转导机制和气道重构研究进展等方面对哮喘
2、的发病机制作一简介。一、气道炎症形成机制一)提出气道炎症机制的基础早在100多年前Laennec即提出哮喘是气道结构上的病变,然而未引起重视。自上世纪80年代来,通过大量临床病理研究发现,无论病程长短、病情轻重,均存在气道慢性炎症性改变,这些依据包括:(1)死于重症哮喘的病人其气道粘膜明显水肿,有大量炎性细胞浸润,气道被粘液栓阻塞;(2)气道粘膜活组织检查发现气道上皮损伤及大量嗜酸粒细胞(EOS)浸润;(3)哮喘病人支气管肺泡灌洗液(BALF)中有大量炎症细胞及炎症介质存在;(4)哮喘病人痰及血中EOS
3、增多。二)气道炎症的病理学特征(1)炎症细胞浸润,主要是EOS、淋巴细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞等;(2)上皮细胞破坏、纤毛细胞不同程度的损伤甚至坏死。(3)基底膜假性增厚;(4)粘液腺肥大;(5)气道粘液栓形成。三)参与气道炎症的炎症细胞1、肥大细胞(MC):MC被认为在哮喘发病中起着关键作用,可是最近证明MC在接触变应原后的迟发哮喘反应(LAR)和气道高反应性(AHR)的发生中作用甚微。色甘酸钠(SCG)类的肥大细胞稳定剂对变应原引起的早期反应有预防作用,但用来防止LAR,减低
4、AHR的效果不明显。β2-受体激动剂对人体的MC也有很强的稳定作用,亦不能抑制LAR和AHR。反之,糖皮质激素(GCS)对MC并无直接作用,却有防止LAR和AHR的效果。可以认为在AHR和慢性哮喘中起主要作用的不是MC而是其它几种炎症细胞,它们以一种复杂的方式相互作用。2、巨噬细胞(MΦ):从变应原激发试验可发现哮喘患者支气管一肺泡灌洗液(BALF)中MΦ数量增多,气道腔内及其粘膜下的MΦ可通过IgE—依赖性机制激活,使血栓烷(Txs)、白三烯(LTs)、前列腺素(PGs)、血小板激活因子(PAF)等介
5、质以及超氧阴离子和一些水解酶的释放量增加。MΦ释放的介质在AHR中起着重要的作用,它可被GCS所抑制,但不受β2受体激动剂的影响。3、嗜酸性粒细胞(EOS):哮喘患者气道的EOS浸润是其特征之一。现已证实嗜酸粒细胞表面(主要是低密度嗜酸粒细胞)有大量的低亲合力IgE受体(FcεRЦ),可通过IgE介导激活而释放气道上皮毒性物质、炎性介质、细胞因子和活性氧参与气道变应性炎症的调节。吸入变应原后的迟发反应(LAR)时期BALF中EOS显著增加。另外,周围血或BALF中EOS数量与AHR密切相关。EOS释放白
6、三烯C4(LTC4)、PAF及一些对气道上皮有毒性作用的碱性蛋白质,如主要碱基蛋白(MBP)和嗜酸粒细胞阳离子蛋白(ECP),后者可引起气道上皮细胞脱落。在哮喘发病机制中,嗜酸性粒细胞既受到白细胞介素(IL)-5的调控,又可以合成IL-5。EOS对GCS是敏感的,GCS可减少组织和周围中的EOS,而β2-激动剂或茶碱类药物对之无效。推想吸入GCS有助于清除气道的EOS,促使上皮细胞的修复和再生。哮喘患者气道EOS来自循环血液。循环于血流中的EOS先粘附在气道的血管内皮细胞上,然后游移至粘膜下。EOS粘附
7、涉及到嗜酸细胞表面的特异性糖蛋白分子(Integrins)和细胞间粘附分子-1(ICAM-1)在血管内皮细胞上的作用。在致敏的猴子身上,一种针对ICAM-1的抗体可显著地抑制接触变应原后的气道内嗜酸细胞聚集,并阻断AHR的发生。4、中性粒细胞(PMN)PMN浸润引起的气道炎症在哮喘的发病机制中发挥着重要的作用,它能够释放一系列酶包括弹性蛋白酶、氧自由基和IL-1β、TNF-α、IL-6和IL-8等炎性介质和细胞因子,参与哮喘的发病机制。有研究发现在大剂量激素治疗的重症哮喘患者支气管肺泡灌洗液中PMN增多
8、,而嗜酸性粒细胞不增多。目前,认为中性粒细胞诱发的气道炎症在突发性致命性哮喘、哮喘持续状态以及糖皮质激素治疗无效的哮喘中起着重要的作用。以上研究提示了PMN参与了支气管哮喘气道变应性炎症的调节。但是另一些研究表明在单纯哮喘变应性炎症发生时,血清中髓过氧化物酶(中性粒细胞的可溶性标志)的水平是正常的,说明中性粒细胞并未激活,只有在合并细菌感染时,血清中髓过氧化物酶的水平才会升高,却提示了中性粒细胞在气道变应性炎症中并无重要作用。5、T-淋巴细
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