吸入麻醉药镇痛、催眠作用受体机制研究进展

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1、吸入麻醉药镇痛、催眠作用受体机制研究进展【摘要】镇痛、催眠作用是吸入麻醉药最基本、最重要的作用，其作用机制较为复杂，可能与NMDA、GABA、甘氨酸受体，α-氨基羟甲基口恶唑丙酸(AMPA)、神经元烟碱受体及γ-羟基丁酸(GHB)受体等有关，此外还可能涉及其他机制，现就吸入麻醉药镇痛、催眠作用与上述受体的关系作一综述。【关键词】吸入麻醉药;催眠;镇痛;受体;机制吸入麻醉药由于诱导和苏醒迅速，麻醉可控性好而在临床广泛应用，但是其麻醉作用的确切机制目前尚不清楚[1-2]。近年来，许多离体研究结果显示，其作用机制可能涉

2、及细胞膜、多种受体、离子通道及神经递质[3-5]，但确切机制远未阐明。全身麻醉包括镇痛、催眠、意识消失、认知障碍、肌松、抑制异常应激反应等诸多方面[6]，而催眠、镇痛作用是其诸多作用中最基本、最重要的作用。本文总结了吸入麻醉药镇痛、催眠作用与NMDA、GABA、GHB、甘氨酸受体、AMPA及神经元烟碱受体的关系。　　1NMDA受体　　N-甲基-D-天门冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受体是中枢神经系统内重要的兴奋性氨基酸受体，与疼痛、镇痛、睡眠、全身麻醉等有关。NMDA受体属于配体门控

3、型离子通道的超家族成员，是一种独特的双重门控通道，既受膜电位控制也受其他神经递质控制。　　Stabernack等[7]研究发现，鞘内注射NMDA受体拮抗剂MK801能使异氟烷的肺泡气最低有效浓度(minimumalveolarconcentration,MAC,可反映吸入麻醉药的镇痛作用强度)下降约65%，并且发现MAC下降的程度与脊髓中MK801的浓度呈正相关。大鼠鞘内注射NMDA受体拮抗剂AP510mg能使七氟醚的MAC下降25.8%左右;鞘内注射NMDA受体拮抗CGS19755能使氟烷的MAC下降约80%。

4、提示脊髓的NMDA受体参与了全麻药镇痛作用的调制过程。而我室杭黎华等[8]通过在体行为学实验研究发现，不同剂量NMDA经鞘内给药，对给予吸入麻醉药小鼠的翻正反射恢复时间(reflextime,RT)却没有影响，提示NMDA受体并非吸入麻醉药催眠作用的主要靶位。在醋酸扭体实验中发现，NMDA可拮抗吸入麻醉药的镇痛作用。我室王瑞明等[9]也发现NMDA受体甘氨酸位点主要参与异氟烷对热、急性化学刺激的镇痛作用。这些均提示脊髓的NMDA受体是吸入麻醉药镇痛作用的重要靶位。　　2GABAA受体　　γ-氨基丁酸(gamma-

5、aminobutyricacid,GABA)是中枢神经系统中最重要的抑制性递质。GABA受体分为GABAA、GABAB、GABAC3种亚型,其中GABAA亚型与麻醉的关系最为密切。GABA受体不仅能被GABA及其变构体激活，同时也受多种全身麻醉药的间接调节或直接激活。当剂量增大时，这些麻醉药能完全模拟GABA诱导的抑制性效应，表明中枢GABA系统在全身麻醉药的作用中起着重要作用。该受体被广泛认为是多种全身麻醉药的作用靶点。　　一般认为GABAA受体是丙泊酚主要作用靶位之一。丙泊酚可以增强GABA介导的单离子通道和

6、全细胞电流，也可以不依赖于GABA而直接激活GABAA受体。王擒云等[10]采用热板法和甲醛实验研究发现，在中脑导水管周围灰质腹外侧区(ventrolateralportionoftheperiaqueductalgraymatter,vlPAG)微量注射丙泊酚产生明显的痛敏作用，此作用可被相同部位微量注射GABAA受体的竞争性拮抗剂荷包牡丹碱(bicuculline，Bic)部分拮抗;用免疫组化方法研究发现，丙泊酚vlPAG微量注射使甲醛引起的脊髓背角各层Fos免疫反应样神经元(Fos-likeimmunore

7、activity,FLI)阳性细胞数明显增多,荷包牡丹碱vlPAG微量注射可部分拮抗这一作用，因此推测丙泊酚在大鼠vlPAG产生的痛敏作用部分由位于脊髓上的内源性痛觉下行抑制系统中GABAA受体介导。用膜片钳全细胞记录发现，异氟醚可增强小鼠小脑蒲肯野神经元GABA激活的Cl-内流[11]。安氟醚可增强蒲肯野神经元介导的电流并导致细胞膜超极化，此作用可被Bic拮抗[12]。　　但我室颜梅等[13]在建立良好的小鼠催眠、镇痛模型的基础上，将一叶秋碱(securinine,Se)和Bic作为工具药，体探讨了小鼠催眠、镇

8、痛的机制是否与GABAA受体有关。结果发现，给予足够剂量的Se和Bic对模型小鼠的睡眠、痛阈均无明显影响。我们以前的工作也表明Se和Bic不能拮抗静脉麻醉药的催眠作用[14]，靳艳卿等[15]也用大鼠证实Bic对异氟醚催眠、镇痛无明显影响。离体实验与在体实验不吻合的原因可能是：脑内存在复杂的神经网络，麻醉药的全麻作用的机制涉及中枢神经系统的多个水平、多个部位和多种机制。离