心房颤动引起心房电重构机制的分子生物学研究进展

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1、心房颤动引起心房电重构机制的分子生物学研究进展摘要心房颤动（AF）引起的心房电重构与离子通道、连接蛋白和血管紧张素及其受体的变化有关。本文旨在探讨AF引起电重构的离子通道、连接蛋白和血管紧张素及其受体变化的分子生物学基础。关键词心房颤动电重构离子通道连接蛋白血管紧张素分子生物学心房颤动（AF）是心律失常领域的研究热点，广大心电生理专家及临床心脏科医生对其发生机制、临床特点及治疗进行了积极探讨，获得较多可贵的资料。近年来的研究发现，AF及快速心房起搏能引起心房电生理功能的改变，促使AF的发生和维持，这种现象称为心房电重构，现将其发生的分子生物学机制的近期资料综述如下:1、AF或快速心房起搏引起

2、的心房电重构：对AF或快速心房起搏引起的心房电重构有较多的研究资料。Morillo等[1]通过动物实验发现，以400次/分的频率起搏心房能引起持续AF，且AF引起的快速心房激动是AF引起心房电重构的基础。随后许多学者通过快速起搏心房的方法建立实验模型，来研究快速起搏所导致的心房电生理的变化，即心房电重构的特点。部分研究证实[2，3]，AF能降低心房的有效不应期（AERP），AF发生数分钟AERP就会降低，但AERP的降低需持续数天致数周才恢复正常。根据Janse提出的多子波理论[4]，AF的发生并维持是由多个子波共存于心房，这些子波围绕着处于不应期的肌束或肌小岛激动，每一个子波在播散过程中可

3、能消失、分裂或与邻近的子波融合，从而使整个心房激动与收缩处于紊乱状态，所以发生AF。同时发现，AF的发生与维持与子波的数目有关，即在AF发生的心房中，其AF的发生与维持的基础是心房能容纳至少4-6个折返子波，否则AF不能发生或即使发生亦极易自行终止，而心房所能容纳的子波愈多AF亦愈易发生及维持。AF波长等于AERP乘以传导速度，所以AERP的缩短导致AF波长缩短，这样心房内所能容纳的子波数目增多，AF更容易形成和维持。2、AF引起心房电重构机制的离子通道的分子生物学基础2.1AF的钾电流变化的分子生物学基础钾离子通道是广泛存在、种类繁多、十分复杂的一类离子通道。在人心房肌存在的主要有瞬时外向

4、钾电流（Ito）和持续外向钾电流（Iksus）及ATP依赖钾电流（ATP-dependentK+current）。瞬时外向钾电流是动作电位复极早期出现的外向电流，分为两类：Ito1是复极1期的离子流，Ito2是依赖于肌浆网的Ca离子流。而在人心房肌细胞起主要作用的是Ito1。大量研究证实AF的发生与心房有效不应期的缩短是密不可分的[5，6]。从理论上讲，心房肌细胞复极相外向电流的增加才能导致AERP缩短。但周等人[7]发现AF患者心房肌细胞外向钾电流的两个主要成分Ito和Iksus在不同去极化电压下均较窦性心律患者明显减小。VanRNA及蛋白的表达水平明显低于窦律组。而人类Ito1的主要编码

5、基因是kv4.3α，所以kv4.3αmRNA及蛋白的表达水平明显降低较好的解释了AF电重构所导致的Ito1电流密度减少。那么，怎样解释kv4.3αmRNA及蛋白的表达水平明显降低与不应期缩短这一矛盾关系呢？Brudel等[10]认为AF时kv4.3钾通道基因和蛋白表达下调是机体细胞阻止心房肌电重构AERP缩短而引发的自身适应结果，是一被动过程。也就是说，心房肌电重构AERP缩短通过某种机制触发Ito1电流变化，以阻止AERP的缩短，具体机制目前仍不清楚。等[1]发现，快速起搏犬的心房7小时后可见心房肌线粒体肿胀和肌浆网破裂，这是细胞内钙超负荷的特征性改变。LEistad等[11]发现急性AF

6、的细胞内钙离子的含量增加1倍。Ausma等[12]研究发现山羊AF模型的心房肌细胞内质网和线粒体的钙明显增多。细胞内钙离子的过载导致钙离子内流减少，心房复极的平台期缩短或消失，所以心房复极时间及AERP亦缩短。目前的研究资料表明[13]，尽管AF时心房电重构导致Ito1及L型钙电流的减弱，但真正引起AERP缩短的是L型钙电流的减弱，导致动作电位时程的2相平台期消失。对于钙离子通道电重构的分子生物学基础，张等人[14]采用RT-PCR法检测风湿性心脏病伴阵发性AF、慢性AF≤6个月和慢性AF>6个月患者心房肌L-型电压依赖钙通道α1c亚基的mRNA的表达，发现L-型电压依赖钙通道α1c亚

7、基的mRNA在阵发性AF、慢性AF≤6个月和慢性AF>6个月患者心房肌上的表达均有不同程度的下降，尤其以AF>6个月患者心房肌上的mRNA下降最显著。Lai等[15]研究发现阵发性AF和慢性AF≤6个月患者心房肌上L-型电压依赖钙通道α1c亚基的mRNA表达无明显变化，而慢性AF>6个月患者心房肌上的表达L-型电压依赖钙通道α1c亚基的mRNA表达显著下降。因此认为，慢性AF>6个月患