慢性阻塞性肺疾病气道重构研究进展

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1、慢性阻塞性肺疾病气道重构研究进展.L.编辑。【关键词】慢性阻塞性肺疾病气道重构研究进展慢性阻塞性肺疾病(COPD)目前居全球疾病死亡原因第4位，是当今危害人民健康主要疾病之一。气道重构(airodeling)是COPD主要病理特点之一,可引起气道阻塞和肺的弹性回缩力下降,在气流受限中起到非常重要的作用[1]。　　1气道重构的定义　　由于各种损伤因素反复刺激导致气道结构细胞和炎症细胞相互作用，引起气道平滑肌增生,细胞外基质异常沉积,管壁纤维化形成。气道重构是指气道组织的结构性变化，可以分为正常的气道生长发育(appropriateremodeling)和异常/过度的气道结构功能变化(in

2、appropriateremodeling)[2]。前者主要指正常生长发育和急性炎症损伤反应,后者由于反复慢性炎症刺激损伤及不全性修复导致的结构功能异常。COPD患者气通重构发生的部位广泛存在于大气道、小气道、肺实质、肺间质，包括肺血管均有结构及组织成分的改变。支气管肺组织的炎症、损伤、修复和重构是COPD不断进展的病理过程，而气道重塑是COPD患者症状和气流阻塞的主要原因。　　2气道重构的病理改变　　气道重构的病理改变包括气道管壁的增厚、上皮下层纤维化、平滑肌增生肥大、肌肉成纤维细胞增生、黏液腺上皮化生和细胞外基质沉积增加。其中细胞外基质的改变和增殖，气道平滑肌的聚集是导致COPD气

3、道重构的主要病理改变。细胞外基质沉积表现为支气管黏膜上皮基底膜增厚与透明样变，网状结构显著增加。随病情进展，增多的胶原沉积于气道壁，引起管腔狭窄，同时向肺实质内伸展，造成较大范围的肺气肿与肺纤维化并存的局面，最终导致通气功能和换气功能障碍。细胞外基质蛋白可以通过调节气道平滑肌细胞的表型和功能,不同程度地影响气道平滑肌细胞的增殖和表达[3]。平滑肌细胞增生导致的气道肌层增厚是气道壁增厚、气道阻塞的主要原因，不仅导致气道阻力增加，还使气道的收缩力增强。　　3炎症细胞与气道重构　　3.1巨噬细胞巨噬细胞在肺内存活，可通过杀菌、清理创面等在抵抗致损因子和修复方面起作用。但吞噬香烟烟雾中的颗粒物

4、质后在气道壁和管腔内聚集的巨噬细胞，被激活后又可释放产生IL8、TNF、IL1、巨噬细胞炎症蛋白(MIP)1、MIP2、PAF、花生四烯酸代谢产物等趋化介质及各种酶类，从而损伤组织,引起末梢气道的慢性炎症。研究发现，巨噬细胞可以促进MMPs释放[4,5]，导致蛋白酶抗蛋白酶失衡进而引起肺气肿,在COPD发病中起着重要作用。　　3.2中性粒细胞大量的研究表明[6，7]，在吸烟合并COPD病人的痰中及支气管肺泡灌洗液(BALF)中性粒细胞数量明显升高。烟雾中的有害粒子、粉尘、细菌等进入气道刺激呼吸道上皮细胞产生炎性介质如IFNγ、TNFα、白三烯、反应性氧簇(ROS)及细胞因

5、子IL6、IL8等。这些炎症介质可刺激中性粒细胞向肺组织浸润，引起支气管和肺实质多种病理改变的形成,从而促进COPD发生、发展。　　3.3T淋巴细胞成熟的T细胞根据其表型不同分为CD4+、CD8+两大亚群。T细胞在巨噬细胞递呈的抗原刺激下活化后具有一系列功能。Saetta和DiStefano等[8,9]观察到，COPD患者支气管黏膜固有层T淋巴细胞浸润增加并处于活化状态,表明淋巴细胞浸润在COPD患者气道壁炎症反应中可能起重要作用。激活的淋巴细胞可产生各种细胞因子,如γ干扰素(IFNγ)、粒巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)、TNF、IL2、IL4、IL6等,从而调节

6、中性粒细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞等其他细胞系,使其激活、脱颗粒,引起组织损伤。　　3.4其他类型细胞Pesci和Grashoff等[10,11]发现，大、小气道黏膜上皮肥大细胞浸润增加,这同COPD患者BALF中组胺和类胰蛋白酶水平的升高是一致的。目前,已知激活的肥大细胞不仅能释放多种炎性介质,如组胺、趋化因子、PAF、白细胞三烯(LTs)、前列腺素(PGs)等,引起嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和血小板的聚集和活化导致炎性反应,继而引起平滑肌收缩和气道阻塞,而且还能释放多种细胞因子,促进炎症反应、血管生成和组织纤维化，造成气道结构重塑。　　嗜酸性粒细胞在COPD中的作用尚不明确

7、。有研究发现，COPD患者BALF中的嗜酸性粒细胞数较健康者显著增高,BLF中的嗜酸性粒细胞也有升高趋势,提示嗜酸性粒细胞可能参与了部分COPD患者的气道炎症反应。　　另外,COPD患者的气道上皮细胞和血管内皮细胞在受到炎症刺激时也能产生细胞因子,如IL6、IL8、CSFs、单核细胞趋化蛋白(MCP)等,表达黏附分子,如E选择素、细胞间黏附分子(ICAM1)等,从而促进白细胞向炎症部位聚集,影响粒细胞和淋巴细胞的迁移和局部活化,对气道炎