慢性阻塞性肺疾病气道重构研究进展论文

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1、慢性阻塞性肺疾病气道重构研究进展论文【关键词】慢性阻塞性肺疾病气道重构研究进展慢性阻塞性肺疾病(COPD)目前居全球疾病死亡原因第4位，是当今危害人民健康主要疾病之一。气道重构(airodeling)是COPD主要病理特点之一,可引起气道阻塞和肺的弹性回缩力下降,在气流受限中起到非常重要的作用1。1气道重构的定义由于各种损伤因素反复刺激导致气道结构细胞和炎症细胞相互作用，引起气道平滑肌增生,细胞外基质异常沉积,管壁纤维化形成。气道重构是指气道组织的结构性变化，可以分为正常的气道生长发育(appropriateremodelin

2、g)和异常/过度的气道结构功能变化(inappropriateremodeling)2。前者主要指正常生长发育和急性炎症损伤反应,后者由于反复慢性炎症刺激损伤及不全性修复导致的结构功能异常。COPD患者气通重构发生的部位广泛存在于大气道、小气道、肺实质、肺间质，包括肺血管均有结构及组织成分的改变。支气管肺组织的炎症、损伤、修复和重构是COPD不断进展的病理过程，而气道重塑是COPD患者症状和气流阻塞的主要原因。2气道重构的病理改变气道重构的病理改变包括气道管壁的增厚、上皮下层纤维化、平滑肌增生肥大、肌肉成纤维细胞增生、黏液腺上

3、皮化生和细胞外基质沉积增加。其中细胞外基质的改变和增殖，气道平滑肌的聚集是导致COPD气道重构的主要病理改变。细胞外基质沉积表现为支气管黏膜上皮基底膜增厚与透明样变，网状结构显著增加。随病情进展.freelRNA水平的升高,因而可以推测TNFα参与了COPD患者气道的慢性炎症,尤其是气道壁纤维化的形成。4.1.3干扰素γ(IFNγ)IFNγ主要由两种类型细胞产生,即活化的T细胞(包括CD4+T细胞中的Th1和CD8+T细胞中的Tc1细胞)。IFNγ是单核巨噬细胞主要而强有力的激活因子,刺激巨噬细胞分泌细胞因子,包括

4、IL12、IL12反馈促进T细胞系统,促进T细胞分化为CD4+Th1、、CD8+Tc1亚群,促进细胞毒性T细胞分化,并能抑制Th2细胞的增殖13。通过调节机体的细胞免疫,参与COPD的气道炎症。N数目增多的炎性反应。并发现IFNγ是体内基质金属蛋白酶12有效的选择性诱生剂，刺激基质金属蛋白酶9的释放,对体内肺组织某些蛋白酶的产生及活化具有明显的促进作用。认为IFNγ是蛋白酶抗蛋白酶系统平衡的重要调节剂,并提示IFNγ或它激活的通路促进了肺气肿的发生。IFNγ有可能是连接COPD发病机制中细胞分子生物学机制和蛋

5、白酶抗蛋白酶系统失衡的桥梁。4.2生长因子4.2.1转化生长因子β1(TGFβ1)TGFβ1的主要功能是调节细胞生长和分化，参与组织的发育及损伤后修复，它是刺激成纤维细胞增生和分泌胶原的主要细胞因子15。主要来源于气道上皮细胞、抗原激活的T细胞、LPS激活的单核细胞、B细胞、血小板等。TGFβ1可刺激ECM的合成和沉积，抑制降解基质蛋白的酶，并调节细胞表面基质蛋白受体的表达。用RTPCR和免疫组化的方法对吸烟的COPD患者经纤支镜采集的小气道组织检查发现，TGFβ1蛋白和mRNA与不吸烟正常者比较明显增多，而且与吸

6、烟史和小气道阻塞程度相关16。4.2.2血管内皮生长因子(VEGF)VEGF是近几年COPD肺血管及气道重构的研究热点。VEGF是一种特异性的内皮分裂素,通过“旁分泌”和“自分泌”机制刺激平滑肌细胞分裂增殖,促成纤维细胞和内皮细胞的生长,使胶原合成增加并堆积于支气管壁和血管壁的基质中,从而导致气道重构,进一步加重气流阻塞。Kranenburg等17研究显示,COPD患者VEGF及其受体VEGFR1(Flt1)、VEGFR2(KDR/Flk1)在血管和气道平滑肌细胞,支气管、细支气管和肺泡的上皮细胞和巨噬细胞表达均显著增

7、加。但是也有国外研究18表明，肺气肿病人VEGFR2的mRNA表达较正常人明显降低,国内学者也有类似的实验研究结论19。目前认为吸烟导致VEGF减少可能与吸烟直接损伤气道上皮细胞，使其发生功能改变,从而合成和分泌VEGF减少有关。4.3黏附分子细胞间黏附分子是免疫球蛋白超家族成员及跨膜糖蛋白,也是淋巴细胞功能相关抗原的主要配体,涉及细胞分化、黏附及迁移。研究发现20，COPD急性加重期患者血清可溶性细胞间黏附分子1含量明显高于正常对照组和缓解期患者,而缓解期患者又高于正常对照组。Lazaar等发现，在TNFα、IL1β

8、的刺激下，气道平滑肌细胞表面ICAM1、VCAM1表达量增加，与淋巴细胞表面LFA1、VLA-4互相作用，介导气道平滑肌与淋巴细胞的黏附。同时气道平滑肌细胞表面主要组织相容性复合体MHCⅡ类分子与T细胞表面特异性受体结合，在黏附分子的辅助下，进行抗原提平滑肌增殖，发生