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1、氯膦酸盐防治乳腺癌骨转移的应用进展作者：杜洪霞张湛睿周芳李萍弥曼【关键词】双磷酸盐;氯膦酸盐;乳腺癌;骨转移骨骼是晚期乳腺癌最常见的转移部位,肿瘤细胞可造成溶骨性结构破坏,导致局部功能障碍、病理性骨折和高钙血症,同时伴有剧烈疼痛,从而严重影响患者的生活质量。因此止痛是骨转移性恶性肿瘤患者面临的主要治疗问题〔1〕。目前临床上主要用双磷酸盐类(zoledronicacid)药物治疗恶性肿瘤引起的骨转移疼痛与高钙血症，其中临床应用氯膦酸盐已二十余年，在治疗主要以溶骨破坏为主的恶性肿瘤如乳腺癌、前列腺癌转移的病人方面取得了较好疗效〔2〕，因而备受关
2、注。 1氯膦酸盐的结构和作用机制 1.1氯膦酸盐的化学结构和分类氯膦酸盐属于双磷酸盐类药物。双磷酸盐类药物的基本结构相似，其活性基本结构为PCP，碳原子含有R1和R22个取代基团，其中R1主要参与双磷酸盐和骨矿化基质结合,R2则决定其生物活性。各种双磷酸盐药物的作用强度由碳原子上侧链的类型决定。根据化学结构与作用机制可将双磷酸盐分为两类，一类是含氮双磷酸盐类药物，常用有阿仑膦酸钠(alendronatesodium)、伊班膦酸钠(sodiumibandronate)、帕米膦酸二钠(pamidronatedisodium)和唑来膦酸(
3、zoledronicacid)等;另一类为非含氮双磷酸盐类药物，常用药物为氯屈膦酸二钠(clodronatedisodium)和依替膦酸(etidronate)等。含氮的双磷酸盐具有含氮的R2链，氯膦酸盐为不含氮的双磷酸盐，其R2链为Cl基。 1.2氯膦酸盐的作用机制 1.2.1抑制骨质破坏骨转移是晚期乳腺癌常见现象,骨转移大部分是由破骨细胞参与完成,形成溶骨性病变。破骨细胞激活因子能刺激破骨细胞对骨质的吸收,促进骨溶解破坏病灶发生,肿瘤细胞分泌前列腺素、白细胞介素2和肿瘤坏死因子等介质,导致患者疼痛加剧与活动障碍,继而引起生活质量下
4、降。双磷酸盐性质稳定，是人工合成的焦磷酸盐化合物的类似物,与骨具有高度亲和力,能吸附在骨骼中的羟基磷石晶体上从而在骨骼中浓集,使破骨细胞对骨的破坏溶解被阻止;并且尚可被骨骼中的破骨细胞摄取而滞留在细胞质中，故可抑制破骨细胞的活性，从而起到抗骨质吸收溶解的作用。可改善症状,对恶性肿瘤引起的骨转移疼痛和高钙血症有确切疗效。除能直接作用于破骨细胞之外，双磷酸盐类药物也可经由减少成骨细胞样细胞中的RANKL表达和提高成骨细胞OPG分泌而抑制骨再吸收，调控自成骨细胞到破骨细胞的信号传导。 1.2.2诱导肿瘤细胞凋亡双磷酸盐也显示出了诱导肿瘤细胞凋亡
5、的能力。被破坏的骨表面可释放生长因子及细胞因子,刺激肿瘤细胞在骨表面增殖。双磷酸盐能抑制肿瘤细胞吸附在骨基质,抑制生长因子释放、储存于骨基质,提高肿瘤细胞及破骨细胞对凋亡的敏感性。双磷酸盐在体外实验中也可影响肿瘤细胞入侵,参与黏连、迁移、降级的过程。凝固在骨矿物质上的双磷酸盐也抑制乳腺癌细胞黏连及扩散到骨基质中,因此能阻止肿瘤细胞转移到骨中,抑制新的病灶出现。 2氯膦酸盐防治乳腺癌骨转移的作用 2.1乳腺癌患者的转移性骨疾病发病率乳腺癌通过血道转移可扩散至全身组织和器官，骨是最常见的远处转移部位，骨骼相关事件在乳腺癌人群中发病率最高。晚
6、期乳腺癌患者70%以上会发生骨转移,肿瘤转移到骨后会致产生实质性的骨骼疾病，包括有骨痛、病理性骨折、高钙血症、活动能力降低、脊髓或神经根压迫和骨髓浸润等〔3〕。肿瘤相关骨骼并发症可使患者因产生剧烈疼痛而衰弱，由此严重损害患者的健康相关生活质量。这种骨痛通常难于定位，其原由可能包括肿瘤体积增大、病理性骨折发展、小骨折发生、骨骼不稳定性以及肿瘤释放的细胞因子刺激疼痛受体等。疼痛和其他骨转移相关并发症还能限制机体功能，需给予手术干预和住院治疗。其中椎骨骨折可致体位变化、身高下降与功能损害;骨折所致脊椎变形也会导致睡眠和饮食障碍、机体平衡和活动能力
7、受损等。髋部骨折更具致残性，它常因此而使患者需给予家庭护理。 2.2氯膦酸盐治疗骨转移的疗效Tubiana等〔4〕对137位患有晚期乳腺癌合并骨转移的患者用双盲法进行对照研究，在接受化疗的同时随机有69人服用氯膦酸盐而68人接受安慰剂的治疗。用药后最长的观察时间为一年。结果发现氯膦酸盐组的新发骨事件的中位时间为244d，显著高于安慰剂组的180d。氯膦酸盐组患者没有高钙血症发生而对应的安慰剂组有4例。与安慰剂组相比较，氯膦酸盐组的疼痛强度低，患者有效性总体评价高。有研究表明口服氯膦酸盐能降低转移性乳腺癌患者的骨事件发生率16%，并且能缓解
8、骨痛，新发骨事件的中位时间延长〔5〕。氯膦酸盐能使血清钙离子浓度正常，癌症骨转移发生率降低，使其引起的并发症延缓。 2.3乳腺癌术后辅助治疗Dearnaley发现对于乳腺癌术后
