抗血小板药物的临床应用

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1、抗血小板药物的临床应用【关键词】血小板　　抗血小板治疗是指通过药物抑制血小板活化从而阻止血小板参与血栓形成。一种理想的抗血小板药物应具有:（1）在体外及体内均有抑制血小扳黏附、聚集和释放的作用;（2）能抑制血小板血栓形成;（3）能延长病理状态下寿命缩短的血小板的生存时间;（4）能延长出血时间但不引起过度出血;（5）口服有效，无明显副作用。抗血小板药物可以从多个步骤干扰血小板的激活，抑制血小板聚集的过程，包括附着、释放和/或聚集，在治疗和预防动脉栓塞方面的作用已很明确。抗血小板药物种类较多，但有些药物因为其安全性、有效性和可行性等问题限止了它们的

2、临床应用。抗血小板药物在应用过程中的预防动脉栓塞的作用与增加出血的风险是密不可分的。　　1抗血小板药物　　1.1抑制血小板A-A而阻止血小板聚集药物阿司匹林（Aspirin）又名乙酰水杨酸（acetylsalicacid，ASA）是应用和研究最多的抗血小板药物，它的抗血小扳机制包括3个方面:（1）抑制PG合成酶，从而减少PGI2与TXA2的合成;（2）抑制环氧化酶1（COX-1）;（3）抗炎作用。ASA的抑制作用是不可逆的，由于每日均有新的血小板产生，而当新的血小板占到整体的10%时，血小板功能即可恢复正常，所以ASA需每日持续服用。口服单剂量

3、ASA其抗血小板作用可持续7天，接近血小板平均生存期（7～10）天。ASA口服生物利用度为70%左右，1～2h内血浆浓度达高峰，半衰期随剂量增加而延长。有学者研究发现，早晨服药组的PGI2水平夜间高于白天，晚间服药则低于白天。夜间为心脑血管事件高发时段，为保证夜间PGI2处于较高水平，ASA早晨服较晚间服更有助于预防心脑血管事件的发生。由于ASA主要是抑制COX-1而发挥作用，所以较大剂量的ASA虽然能抑制血小板的TXA2生成而降低血小板聚集，但同时也使血浆中PGI2浓度下降，然而内皮细胞的COX-1对ASA的敏感度较血小板弱50～200倍，采

4、用小剂量ASA（50～75mg/d）就能充分抑制TXA2的生成，而对PGI2几乎无影响。所以近年来国际上又把小剂量ASA（M-ASA）作为防治心脑血管病的首选药物。它的主要不良反应是诱发消化性溃疡及消化道出血。　　　　1.2抑制凝血因子Ⅰ与血小板膜ADP依赖性结合而阻碍血小板聚集的药物噻氯匹定（ticlopidine，TCPD）又名抵克力得（Ticlid）与氯吡格雷（Clopidogrel），TCPD为噻吩吡啶衍生物，是一种强效血小板抑制剂，主要通过与ADP受体P2Y12发生不可逆结合而竞争性抑制ADP所诱导的血小板聚集，还可以抑制由A-A、胶

5、原、TKR和血小板活化因子（PAF）等所引起的血小板聚集和释放，其最终作用是干扰血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体与Fib结合，从而抑制血小板激活。口服吸收良好，24～48h起作用，3～5d达高峰，T1/2为24～33h，生物利用度为80%～90%，开始服用的剂量为250mg/次，2次/d，1～2周后改为250mg，1次/d维持。主要不良反应为出血、恶心、腹泻（约10%），约有1%的患者可引起骨髓抑制，包括各类血细胞减少症，这一不良反应多在用药3个月内发生，故在用药前3个月内应经常查血常规，一旦出现上述反应，应立即停药。主要用于不能耐受ASA的患者。

6、氯吡格雷是新型ADP受体拮抗剂，其化学结构与TCPD十分相似，与其不同的是口服后起效快，副作用明显低于前者，不需要查血象，现已成为TCPD的替代药物。初始剂量为300mg/d，后为75mg/d维持，也适用于不能耐受ASA的患者。1.3血小板膜糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂当血小板活化后，血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体改变构形与Fib二聚体的一端结合完成血小板聚集。所以血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体认为是血小板聚集的最后共同途径。已知引起血小板聚集的黏附蛋白大多含有精―甘―天冬氨酸（RGD）序列，也是血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体特导性的识别、结合位点。

7、因此，阻断血小板GPⅡb/Ⅲa受体即可有效的抑制各种诱导剂诱发的血小板聚集。较早的血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂是受体单克隆体阿昔单抗（Abciximab）、替罗非班（Tirofiban）和埃替非巴肽（Eptifibatide）等，其抑制血小板聚集作用明显，对防止血栓形成、溶栓治疗、预防血管内再闭塞有明显治疗作用。1.4双嘧达莫双嘧达莫（dipyridamole，DPM）又名潘生丁（Persantin），1965年开始报道DPM具有抗血小板功能，通过抑制血小板内磷酸二酯酶的活性和抑制腺苷酸摄取，进而激活血小板腺苷酸环化酶使cAMP浓度增高，而

8、cAMP又可抑制和阻止血小板内TXA2的生成。此外它还可增强内源性PGI2的活性，亦可诱发血管内膜释放PGI2以减少血小板聚集。口服后吸收迅速，血浆半