结直肠癌肿瘤标记物研究现状

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1、结直肠癌肿瘤标记物研究现状在世界范围内，结直肠癌是位居第四的恶性肿瘤。2002年全球结直肠癌共发生约100万例，死亡53万例。在美国，结肠癌在与癌症相关的死亡中是第二大致死疾病。我国结直肠癌发病率有上升趋势，据2000年调查结果显示，在我国北京和上海等大城市结直肠癌的发病率已上升至第2位或第3位。目前结肠镜对结直肠癌检查的灵敏度和特异性最高，但由于费用较高、患者痛苦较大和操作要求高等原因降低了患者愿意做该项检查的程度，致使很多患者拖到晚期。肿瘤标志物：具有微创，检测方便，费用低，便于普查等优点，可应用于结直肠癌筛查、诊断、判断预后、治疗监测等，但目前还没

2、找到理想的肿瘤标志物，当前肿瘤标志物是生命科学领域研究的热点之一。本文就结直肠癌肿瘤标记物研究进展作一综述。1蛋白类复合物1.1癌胚抗原(carcinoembryonicantigen，CEA)CEA是一种相对分子质量为200ku的大分子糖蛋白，血清CEA水平升高与结直肠癌分期有一定关系，以CEA>5ng／mL为标准，DukesA、B、C、D分别占3％、25％、45％、65％[3]。瑞典一项70000人的研究显示，CEA高于5.6ng／L,强烈提示患有结直肠癌(OR7.9，95％的可信区间)。血样中CEA升高的受试者，有30％两年内诊断结直肠癌，但

3、是大多数(66％)两年内诊断结直肠癌的受试者，CEA却在正常范围内。尽管该项试验CEA的特异性高达99％，但敏感性非常低，所以CEA不适合做大规模的筛查指标[2，3]。另外韩国一项对2230例结直肠癌患者的研究显示术前CEA水平是一个重要的独立预后变量[4]，术前CEA水平升高则5年生存率下降[3]。一般CEA在术后4～6周逐渐下降到正常水平，结直肠癌术后CEA水平没有下降，提示手术不彻底，如再次升高，提示肿瘤复发或转移，大约75％复发结直肠癌患者CEA水平会升高[3]。所以CEA可以作为结直肠癌术后的监测指标。最近一项研究报道静脉血中CEAmRNA阳性

4、，预测肝转移和局部复发的准确性超过了80％，但敏感性分别只有30％和9％；此外，肠系膜静脉血CEA水平是肝转移的一个敏感的标志物，敏感性能达到95％，而且，还是预测患者5年生存率的特异性指标，特异性达84％[5]。最新的NC结直肠癌指南也建议对于T2期或者更大病灶的患者，2年内每3个月行CEA检查，随后每6个月1次，3～5年[6]。总之CEA是目前结直肠癌最常应用和最有价值的肿瘤标志物。1.2凋亡抑制蛋白(survivin)Survivin是新近发现的凋亡抑制蛋白(inhibitorofapoptosisprotEin，lAP)家族的一员。在大部分正常分

5、化组织中检测不到而在发育中的胚胎组织和快速分裂细胞中高表达[7]。凋亡，也称程序化细胞死亡，是细胞进化过程中高度保守、受机体严密调控、在特定时空中发生的细胞“自杀”现象。细胞凋亡对于多细胞生物体的发育和稳态的维持是至关重要的，尤其是在胚胎发育造型、细胞数量的精细调控和具有潜在危险性细胞的清除方面发挥重要的作用，细胞凋亡过度或者减弱是许多疾病发病的病理生理学基础。凋亡缺陷会导致促发肿瘤的证据引人注目，在结直肠癌的发生过程中细胞增殖和凋亡的失衡可能是重要的潜在原因，众多证据表明许多分子如p53和bcl2在结直肠癌发生过程中参与凋亡的调节。高度保守的抗凋亡基

6、因家族编码的凋亡抑制蛋白(TAPs)广泛的表达于各种恶性肿瘤，在控制凋亡中发挥重要作用。Survivin分子作为凋亡抑制蛋白(1APs)家族中的一员，是一种新的抗凋亡基因，广泛的表达于结直肠癌和其他几种恶性肿瘤[8～12]。研究显示survivinmRNA在结直肠癌标本中的表达明显高于邻近正常组织(67.3％vs25％，P<0.01)，而且，survivinmRNA的表达与survivin蛋白的表达有很好的相关性[13]。研究发现，survivin过度表达不但抑制细胞死亡，而且提示存在大量的增殖细胞，通过抑制凋亡和促进增殖，survivin在结直肠

7、癌的发生过程中起重要作用[14]。对survivin的开发可能为肿瘤的诊断提供重要信息，以及为肿瘤的治疗提供新的选择。需要进一步研究确定survivin在结直肠癌的发生发展过程中的潜在作用和机制。1.3细胞角蛋白(Cytokeratin，CK)CK主要存于于上皮细胞胞浆中，是构成细胞骨架的一类中间丝状物，有多种类型其中以细胞角蛋白19(CKl9)片段(cytokeratin19fragments)CYFRA211在恶性肿瘤诊断中最为重要，细胞癌变时CKl9释放增加，这与CKl9的DNA基因组改变有关，CKl9经蛋白酶降解或细胞凋亡后其碎片释放入血[15

8、，16]。研究表明，在诊断结直肠癌腺癌方面，细胞角蛋白比CEA更敏感。对于有播散