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时间:2018-05-02
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1、抗氧化剂U74389G在高氧肺损伤中作用的研究进展 高氧对肺脏的损伤已经在实验室和临床上得到证实,就目前研究状况来看,高氧肺损伤被认为与自由基的活性、炎性细胞的激活以及细胞因子的释放等有密切关系。近年来,国内外学者在抗氧化剂U74389G保护高氧肺损伤中的作用进行了不断的探索,本文就该方面的研究做一综述。 【关键词】抗氧化剂;高氧性;肺损伤 随着现代医学和生物学的发展,发现由于DNA的损伤、脂质过氧化等氧化损伤,可以引起很多疾病,如衰老、肿瘤、免疫性损伤等。高氧对肺脏的影响已经在实验室和临床上得到证实,高氧肺损伤的研究也日趋深人。就目前研究状况
2、来看,高氧肺损伤被认为与自由基的活性、炎性细胞的激活以及细胞因子的释放有关。它是一种以弥散性肺细胞损伤为基础,肺水肿和微肺不张为病理特征,并可迅速影响气体交换功能的肺部炎症。U74389G为一种新合成的抗氧化剂,属21-氨基类固醇抗氧化剂,是一种有力的脂氧化抑制剂和去氧自由基(ROS)清除剂,能通过多途径对肺起保护作用,对高氧肺损伤具有很好的保护作用。 1高氧性肺损伤的机制 目前已证实,导致高氧性肺损伤的各因素中,ROS的生化作用起到了关键的作用。ROS对细胞的损害首先是攻击生物膜磷脂中的多不饱和脂肪酸,引发脂质过氧化反应,产生脂氢过氧化物,
3、丙二醛(MDA)是脂氢过氧化物的分解产物,检测血清中MDA是脂氢过氧化物的速度和强度的测定依据。超氧化物歧化酶(SOD)的高低间接反映机体清除ROS的能力,而MDA水平又间接反映机体细胞受ROS攻击和破坏的程度[1]。ROS引起肺损伤的可能作用环节如下:①损伤Ⅰ型、Ⅱ型肺泡上皮细胞和肺毛细血管内皮细胞的结构和功能;②使肺泡表面活性物质减少(或成分改变),导致肺不张和肺水肿的发生;③造成肺泡上皮和肺毛细血管内皮细胞的成分间的交联;④破坏某些酶的活力,如Na+-K-ATP酶。1998年,Ag/kg,每12h腹膜内注射,以研究对蛋自氧化的生物指标和肺损伤表现的
4、影响;结果显示高氧肺损伤表现为胸膜渗出、BAL蛋白浓度增加和肺水肿;U74389G减少肺损伤的前两项指标,但并不改变肺水肿。从而认为,在高氧肺损伤中DNPH作用点的特殊蛋白可能在肺损伤的机制中发挥重要作用,并初步探讨了U74389G在某些程度上保护肺组织免受高氧损伤。研究显示,除了ROS外细胞因子、一氧化氮、内皮素-1及花生四烯等都参与了高氧肺损伤[3]。 2U74389G的抗氧化作用途径 U74389G为一种新合成的抗氧化剂,属21-氨基类固醇抗氧化剂,是甲基强的松龙提取物,但没有激素的活性,这种复合物具有亲脂性,容易穿过细胞膜,是有效的铁
5、离子螯合剂和脂质过氧化物的阻碍者[4],它通过多种途径起到抗氧化、保护高氧肺损伤的作用。 2.1清除氧自由基并阻止脂质过氧化高氧条件下细胞、细胞衍生的亚细胞器及肺组织产生的ROS如超氧阴离子(O-2)、过氧化氢(H2O2)、脂质氢过氧化物(L.OOH)和高活性的羟自由基(-OH)明显增加。已证实在高氧环境中培养的胎鼠远端肺上皮细胞,用U74389G能清除L.OOH和-OH,却不能清除H2O2;U74389G能阻止由-OH和O-2诱导的低密度脂蛋白的过氧化反应。1998年,Luo等[5]报道暴露于95%氧以后在鼠的肺和血清中应用-OH依赖的水杨酸代谢产物
6、定量测定,可见脂质过氧化产物(8-异前列烷)明显增加,但能完全或部分地被U74389G减轻。ROS与脂膜在有氧的情况下引起脂质过氧化连锁反应,导致脂肪酸链断裂,影响膜的流动性与通透性,致使细胞损伤、坏死。U74389G具有亲脂性,易穿过细胞膜,因此是脂质过氧化物强有效的阻碍者,可显著抑制高氧甚或空气暴露新生鼠肺内8-异前列腺烷的产生。罗小平等[6]将新生大鼠用95%高浓度氧暴露7d致严重肺损伤,发现高氧对照组肺组织中8-异前列腺烷显著高于空气对照组和高氧+U74389G组,空气对照组组织8-异前列腺烷水平显著高于空气+U74389G组,均提示U74389
7、G具有清除氧自由基,并防止脂质过氧化的作用。 2.2减轻肺细胞的炎性反应 2.2.1减轻巨噬细胞的损伤作用巨噬细胞属于一种常见的炎性反应细胞,Speer[7]等研究证实炎性细胞的损伤因素在高氧肺损伤中起着明显的作用;全裕凤等[8]报道高氧时巨噬细胞明显增加,并能产生许多血管活性的、促有丝分裂的致炎细胞因子;另有研究报道从BPD婴儿气道分离出的巨噬细胞明显多于无BPD婴儿气道分离出的巨噬细胞,提示活性氧簇的增加导致巨噬细胞的产生增多;Jankov等[9]也证实通过阻止巨噬细胞的聚集可减轻ET-1、8-异前列腺烷在氧暴露期间的增高,这提示巨噬细胞直接或间
8、接地上调这些因子;罗小平等[6]在新生鼠急性高氧肺损伤模型中也发现高氧对照组新生
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