溃疡性结肠炎的免疫学致病机制研究

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1、溃疡性结肠炎的免疫学致病机制研究【摘要】溃疡性结肠炎（ulcerativecolitis,UC）是以机体免疫功能障碍为主的一种疾病，其临床病理变化复杂，病程漫长，多反复发作、易癌变。目前尚无明确有效的治疗方法，被世界卫生组织列入疑难病种之一。本文从诱导抗原、免疫应答异常和神经内分泌-免疫调节改变三个方面，对UC免疫学致病机制进行了概述。【关键词】溃疡性结肠炎；免疫学致病机制；自身免疫【Abstract】Ulcerativecolitis（UC）,mainlycausedbyimmune-mediateddisorder,is

2、akesatentativegeneralizationonthedevelopmentoftherecentimmunopathogenesisofUC,includingtheinducibleantigens、thechangesofimmuneresponseandtheneuroendocrine-immunomodulation.【Keymunopathogenesis；autoimmunity距首例溃疡性结肠炎（ulcerativecolitis,UC）报道（5）自身抗体”，并且在动物模型也得到了证实（英国方面

3、不予支持，可能与实验方法有关）。研究发现，UC患者结肠上皮细胞表达人类原肌球蛋白-5及其分子伴侣结肠上皮蛋白（colonepithelialprotEin，CEP）增多，为正常者2～3倍，刺激机体免疫系统从免疫忽视转为免疫激活，产生抗hTM5自身抗体；该抗体仅存于UC中，检出率可达90%以上［2］，通过ADCC和抗体-补体介导的溶细胞作用杀伤结肠上皮细胞［3］。由于hTM5及CEP选择性分布于结肠上皮、皮肤、胆道上皮、眼睫状体等处，故抗hTM5抗体可引起肠外并发症。50%～80%UC患者血清中能检测到核周型抗中性粒细胞胞质抗

4、体（p-ANCA），其靶抗原包括胞质抗原（如杀菌/通透性增加蛋白BPI、组织蛋白酶G、乳铁蛋白）和核抗原（如组蛋白H1、非组蛋白染色体蛋白HMG1/HMG2），在循环系统或肠黏膜局部组织水平升高。Mallolas等［4］研究提示，在中性粒细胞的凋亡过程中，降解的染色质可易位至细胞表面，被机体免疫系统捕获，诱导产生UC-ANCA。按此观点，在肠上皮细胞凋亡时，胞内hTM5与胞膜CEP接触机会增大，hTM5外分泌增多，若不及时被巨噬细胞吞噬则也能引起自身免疫。Cohavy［5］、Kovvali［6］等发现，患者p-ANCA能与结

5、肠细菌B.caccae及E.coli蛋白发生交叉反应，hTM5蛋白序列与机会致病菌Bacilluscereus及蓝细菌Nostocpunctiforme蛋白序列有高度同源性，表明异嗜性抗原可能通过分子模拟参与诱发UC。此外，人类巨细胞病毒相关的CD13［7］、黏膜炎症区单核细胞高度表达的EGFR［8］也被认为是自身抗原。Yang等实验表明［9］，金黄色葡萄球菌肠毒素B（SBE）能增加结肠上皮通透性，使小鼠对肠道内大分子-卵清蛋白高度敏感（产生抗卵清蛋白IgE），当再次接触卵清蛋白时，已致敏的肥大细胞和嗜酸性粒细胞释放生物活性

6、介质引发UC。研究者将含SBE的鼻窦冲洗液（来源于同时患有慢性鼻窦炎和UC的病人）和卵清蛋白混合，给实验组小鼠胃内灌服使之处于致敏态，四组对照分别为预先给予SBE-抗体处理、仅给SBE、仅给卵清蛋白、仅给生理盐水（其他条件相同）；14天后所有小鼠再给予卵清蛋白处理，结果实验组小鼠均发生腹泻，其结肠黏膜呈现UC所具有的组织病理学改变，而对照组小鼠未有上述表现。Shiobara等［10］观察到，链球菌促有丝分裂外毒素Z-2（SMEZ-2）能引起肠道TCRBV4家族多克隆激活，UC患者中该细胞比例普遍较高，并且TCRBV4多克隆扩

7、增占优势的患者其病程明显长于TCRBV4多克隆扩增未占优势的患者。　　2免疫应答的异常肠道黏膜免疫系统对上述各种抗原产生的免疫应答异常，如Th/Tr失衡、B细胞系统失调、先天免疫系统功能不良等是导致UC发生的重要因素。2.1Th/Tr失衡效应/调节性T细胞失衡，被认为是UC发生的重要机制。小鼠和人的体外实验表明，CD+4CD25+调节性T细胞（T-regulatorycells，Treg、Tr）的显著特征是能够抑制其他细胞群的增殖，并且这种抑制效应需要有其TCR的活化，通过细胞接触依赖、细胞因子非依赖机制来实现。小鼠结肠炎模

8、型实验表明，CD+4CD25+Tr是通过分泌IL-10和TGF-β而发挥调节作用。患者血浆CX3CR1+CD28-CD+4T细胞锐增［11］；T细胞（尤其CD+4）是通过GlcNAc6ST-1优先诱导高位内皮小静脉表达周围淋巴结地址素而移行至结肠黏膜［12］。其中新的一类CD+4效应T细胞