淋球菌对氟喹诺酮耐药性的研究进展

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1、淋球菌对氟喹诺酮耐药性的研究进展　　摘要淋球菌对氟喹诺酮耐药性问题引起人们的广泛关注。淋球菌外膜蛋白结构改变所致的膜通透性下降、细菌对药物的摄取减少，可能是导致淋球菌对氟喹诺酮耐药性的一种重要机制，而最新研究表明：GyrA和ParC基因的突变与淋球菌对氟喹诺酮耐药性之间密切相关。　　作为无并发症淋病治疗的推荐药物，氟喹诺酮对淋球菌有着很强的抗菌活性。可是近年来，淋球菌对氟喹诺酮类药物的敏感性逐渐降低，导致临床上淋病治疗失败的情况日益严重，同时又大大限制了氟喹诺酮类药物的临床应用。目前，这种日益严重的淋球菌对氟喹诺酮耐药问题已引起了人们的高度重视。1991年，世界卫生组织（等的研究中发现93.

2、1%的淋球菌对氟喹诺酮耐药，其中绝大部分是高水平的耐药。因此认为在南亚地区氟喹诺酮耐药情况也相当普遍[3]。[5]的研究也表明：淋球菌Bop和Bpy血清型是两种主要的氟喹诺酮耐药性血清型。这些研究说明淋球菌的血清型鉴定对氟喹诺酮耐药性测定具有意义的。　　目前对氟喹诺酮耐药的淋球菌已在全世界范围内广泛播散和流行，面对这种严峻的形势，对于从事这方面研究的临床和实验人员来说，怎样去认识、诊断这些耐药菌及有效控制其播散，已成为当前迫切需要解决的问题。　　二、淋球菌膜通透性与氟喹诺酮耐药　　对于氟喹诺酮类药物的作用机制以及淋球菌对氟喹诺酮耐药性机理，到目前为止，仍未完全阐明，尚有许多领域需要进一步研究

3、和探索。有研究[6]表明：氟喹诺酮类药物的原始靶位是细菌的DNA回旋酶（即拓扑异构酶Ⅱ），氟喹诺酮类药物可通过对抗该酶活性，干扰DNA复制、转录，破坏DNA结构，使细菌染色体断裂，从而起着杀菌的作用。　　至于淋球菌对氟喹诺酮耐药性机理，研究表明可能与细菌膜通透性改变有关。日本学者Tanaka等[7]曾对6株淋球菌临床分离株（2株敏感菌、4株耐药菌）和5株WHO标准参考菌株的诺氟沙星摄取量和蓄积量进行检测，发现：4株耐药菌的平均初始药物摄取量及20分钟后药物摄取量均明显低于7株敏感菌株，而且有2株耐药菌20分钟后菌体内药物蓄积量仍为零。因此，作者认为：淋球菌膜通透性的下降可能是导致淋球菌对氟喹

4、诺酮耐药性的一种重要机制。而Hooper[6]也曾提出：淋球菌对氟喹诺酮耐药性的发生，可能是由于淋球菌外膜蛋白结构改变导致膜通透性下降，从而使细菌对药物的摄取及药物在菌体内蓄积减少所致。但Corkill[8]的研究却发现：虽然淋球菌耐药菌株对氟喹诺酮类药物的摄取减少，但其细菌外膜蛋白结构并未发生改变。该研究并不支持细菌膜通透性改变导致氟喹诺酮耐药性这一观点。提示：在淋球菌对氟喹诺酮耐药性的发生过程中，尚有其它的因素参与。　　三、GyrA、ParC基因突变与氟喹诺酮耐药　　早年，人们就已认识到：淋球菌对氟喹诺酮耐药性的发生与细菌染色体上氟喹诺酮耐药性相关区域DNA回旋酶和拓扑异构酶Ⅳ有关。但直

5、到1994年，才由美国学者Belland[9]首次对氟喹诺酮耐药的淋球菌与DNA回旋酶A亚单位（GyrA基因）和拓扑异构酶Ⅳc亚单位（ParC基因)之间的相关关系进行了研究，结果发现：GyrA基因突变与淋球菌的低到中水平的氟喹诺酮耐药性则需要GyrA和ParC基因突变的共同参与；ParC基因突变仅出现在GyrA基因突变的菌株中，说明其在引起淋球菌对氟喹诺酮耐药性方面仅起着辅助作用。进一步研究显示：GyrA和ParC基因突变很容易通过转染而在淋球菌菌株之间得以传递，传递的突变序列又能导致不同程度的环丙沙星耐药。这在随后Onodera[10]的研究中也得到了证实：他们将携带正常GyrA基因的质粒

6、导入GyrA基因突变的氟喹诺酮耐药的淋球菌株中，能够使其恢复对诺氟沙星的敏感性。这些研究说明了GyrA基因突变与淋球菌对氟喹诺酮耐药性密切相关。1996年，Deguchi对55株淋球菌临床分离株进行GyrA和ParC基因检测，结果发现：在24株敏感菌中，gyrA和ParC基因均无突变；在20株中度耐药菌株中，仅出现GyrA基因的突变；而在11株高度耐药菌析中，则GyrA和ParC基因均有突变。这与早年Belland的研究结果一致。提示：在淋球菌对氟喹诺酮耐药性机理中，GyrA基因突变是最基本、最重要的，而ParC基因突变仅参与高水平的氟喹诺酮耐药。　　随后，日本学者在这方面进行了大量的研究，

7、他们对GryA基因的直接DNA序列分析进一步明确了GryA基因突变的常见位点。Tanaka等[2]检测了9株淋球菌，其中4株耐药菌株均存在GryA基因91位点上丝氨酸（Ser）→苯丙氨酸（Phe）的突变，而所有敏感菌株则无一突变。据此，作者认为：对于氟喹诺酮耐药的淋球菌来说，GryA基因Ser91→Phe突变可能是一个原始突变。而Onodera[10]的研究又发现对氟喹诺酮耐药的淋球菌GryA基因上的另外两个