肝纤维化tgfβ1-smad信号通路中医药研究进展

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1、肝纤维化TGFβ1/smad信号通路中医药研究进展　　1TGFβ1　　TGFβ是多功能的细胞因子，包含三个亚型（TGFβ1，TGFβ2，TGFβ3）。其中，TGFβ1在细胞中表达得最多最广泛。在肝脏，TGFβ1含量最高且具有生物活性。正常状态下肝HSC表达TGFβ1极少，损伤后表达显著增加［1］。　　柴霞等［2］选择复合性损伤肝纤维化大鼠作为模型，以秋水仙碱为对照研究，结果表明抗纤软坚冲剂能抑制肝纤维化大鼠TGFβ1及其受体表达，从而抑制HSC的活化。常红等［3］观察肝复健方（由茵陈、田基黄、红景天、绞股蓝等中药组成

2、）对慢性乙型肝炎肝纤维化患者的治疗作用及其对血清TGFβ1的影响，结果表明肝复健方能明显改善患者的临床症状、体征和影像学指标，与治疗前比较还能明显降低血清TGFβ1水平。周大桥等［4］研究软肝冲剂（由黄芪、穿山甲、三七、丹参、桃仁、鳖甲、叶下珠等12味中药组成）对免疫损伤性肝纤维化大鼠TGFβlmRNA表达的影响，结果表明软肝冲剂能明显降低TGFβlmRNA表达，促进肝细胞的再生，抑制肝纤维化和肝硬化的形成。李丰衣等［5］探讨复方鳖甲软肝片（由鳖甲、赤芍、冬虫夏草、三七、紫河车等组成）对实验性大鼠酒精性肝纤维化的抑制作用机制，免疫组

3、化结果提示复方鳖甲软肝片可显著下调TGFβ1表达，从而抑制胶原纤维的产生和阻止纤维化的发展，可有效逆转酒精性肝纤维化进程。吕元庆等［6］研究鬼针草总黄酮（菊科鬼针草提取物）对日本血吸虫病肝纤维化小鼠肝组织TGFβ1、金属蛋白酶组织抑制因子1（TIMP1）蛋白表达的影响,结果表明，高剂量鬼针草总黄酮可显著降低TGFβ1、TIMP1等表达，从而抑制HSC活化和胶原合成。王丽等［7］采用腹腔注射猪血清的方法建立免疫性肝纤维化大鼠动物模型，观察化浊解毒益气方（由白花蛇舌草、红景天、黄芪、山甲珠、鳖甲、丹参、虎杖、田基黄等中药组成）对肝

4、纤维化大鼠肝组织TGFβ1和TIMP1mRNA表达的影响，结果表明化浊解毒益气方可降低肝组织TGFβ1和TIMP1mRNA表达，从而减轻猪血清诱导的大鼠免疫性肝纤维化程度。　　2TGFβ受体　　TGFβ受体TβR（TGFβreceptor）主要包含三个亚型：即TGFβ1型受体TβRⅠ、TGFβ2型受体TβRⅡ和TGFβ3型受体TβRⅢ。其中主要是TβRⅠ和TβRⅡ起信号转导作用，TβRⅢ不直接参与信号的传递，主要调节TGFβ与TβRⅠ和TβRⅡ的结合［8］。TGFβ1被活化后首先与细胞膜表面两个TβRⅡ结合形成（

5、TGFβ1）2（TβRⅡ）2的复合物，TβRⅠ识别与TβRⅡ结合的配体，两个TβRⅠ、TβRⅡ和TGFβ1形成稳定的功能性受体复合物。TβRⅡ磷酸化TβRⅠ从而激活TβRⅠ激酶结构域。磷酸化的TβRⅠ能识别并磷酸化下游分子，从而参与TGFβ的信号转导。TβRⅡ、TβRⅠ是介导TGFβ信号转导的主要受体。　　林寿宁等［9］采用四氯化碳（CCl4）复合因素方法诱导大鼠肝纤维化，探讨壮肝逐瘀煎免煎颗粒(由绞股蓝、灵芝、黄芪、当归、炒鳖甲、地鳖虫、三七、虎杖等药物组成)抗肝纤维化的作用机理。结果表明，壮肝逐瘀煎能有效改善实验大鼠肝纤维

6、化程度，其机理可能与降低肝纤维化大鼠血清中TGFβ1水平有关。同时，采用双抗体夹心ABCELISA法测定血清中TGFβ1水平，实时荧光定量PCR技术对肝组织TβRⅠ/ⅡmRNA进行定量分析，结果表明，与病理模型组大鼠比较，壮肝逐瘀煎治疗组肝小叶结构趋于正常，纤维间隔明显变薄，TGFβ1及TβRⅠ/ⅡmRNA表达明显降低。　　3TGFβ/Smads通路的信号转导途径　　Smads是TGFβ受体复合物下游信号调节蛋白，Smads蛋白目前已鉴定出8种同源序列，即Smad18，存在于胞浆、胞核内，由高度保守的N端的MH1区、C端的

7、MH2区及中间富含脯氨酸的连接区组成。按功能分，Smad1、2、3、5、8属于受体调节型Smads（ＲSmads），Smad4属于共用介导型Smad（CoSmad），Smad6、7属于抑制型Smads（antiSmads）。　　在ＲSmads中，Smad2和Smad3是TGFβ激活的信号通路的下游信号分子。活化的TβRⅠ可使ＲSmadsC末端SSXS结构中三个丝氨酸残基被磷酸化。磷酸化的Smad2或Smad3可与Smad4结合，形成异二聚体或Smad2Smad3Smad4异三聚体，由胞浆移至胞核，参与调节基因表达。在an

8、tiSmads中，Smad6和Smad7是TGFβ信号转导途径的负性调节因子，细胞在受到TGFβ1刺激后，Smad6和Smad7过度表达并由胞核移至胞浆，竞争性地与TβRⅠ结合［10］，阻断TβRⅠ特