感觉神经肽p物质在损伤修复中的作用及分子机制

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1、感觉神经肽P物质在损伤修复中的作用及分子机制【摘要】　　为探讨感觉神经肽P物质（SP）在损伤修复中的作用，围绕感觉神经与修复进程中创面/伤口SP代谢的关系、SP在修复细胞表达生长因子及受体、表皮干细胞迁移、分化等方面的作用开展了研究。研究证实感觉神经释放的SP可上调成纤维细胞表达神经肽，诱导成纤维细胞表达生长因子及受体，调控表皮干细胞迁移、分化的作用，进入肉芽组织内的表皮干细胞可跨胚层向血管内皮细胞和成纤维细胞分化，提示感觉神经肽SP参与介导感觉神经调控损伤修复。【关键词】感觉神经肽损伤修复P物质　　Effe

2、ctofsensoryneuropeptideSPonolecularmechanism　　Abstract：ToinvestigatetheeffectofsensoryneuropeptidesubstanceP(SP)onolecularmechanism.TheresearchetabolismofsensoryneuropeptideSPintheigrationanddifferentiationofepidermalstemcells.Theresultssensorynervesinskine

3、groportantroleinmigrationanddifferentiationofepidermalstemcells,cellsmigratedintogradurationtissue.TheresultssuggestthatSPasamediatorofsensorynerversparticipatesintheregulationofol/LSP的聚乙烯醇海绵放置于胎兔皮肤切口内，然后将胎兔送回子宫内，伤后7天剖腹取出致伤胎兔，见胎兔皮肤切口处有明显瘢痕形成；如胎兔皮肤切口内放置已浸泡生理

4、盐水（SP溶剂）的海绵，愈合皮肤无瘢痕，镜下无明显纤维组织增生以及胶原沉积［6］。研究结果提示，胎儿皮肤无瘢痕愈合与SP低水平表达有关。　　2成纤维细胞、表皮干细胞SP表达受外源性SP调控　　采用定量PCR、ol/L）刺激体外培养的皮肤和增生性瘢痕的成纤维细胞、皮肤表皮干细胞，分别检测刺激前后细胞内SP基因、蛋白表达和培养液中SP浓度。结果表明外源性SP刺激后，皮肤和增生性瘢痕成纤维细胞SPmRNA水平和培养液中SP浓度均显著升高，刺激后24小时仍高于刺激前水平，皮肤成纤维细胞SP基因和蛋白表达的峰值时相较增

5、生性瘢痕提前3小时［7］；SP刺激表皮干细胞后3小时，内源性SP基因和蛋白表达显著上调，分别在刺激后14小时和18小时达到峰值；阻断SP特异受体（NK1和NK2）抑制SP表达上调［8］。上述结果表明成纤维细胞、表皮干细胞表达SP受外源性SP的影响，提示在皮肤损伤时存在感觉神经末梢释放P物质可引起修复细胞“长时程”神经内分泌反应，这可能是损伤组织P物质含量高的重要原因。　　3SP可调控肉芽组织成纤维细胞表达生长因子及受体　　3.1SP调控生长因子及受体表达的量效与时效特征以往研究已证实，SP可刺激免疫细胞释

6、放生长因子，但对修复细胞的作用尚无报告。本研究发现大鼠皮下注射辣椒素50mg/kg毁损感觉神经1周后行皮肤全层切割伤，伤口肉芽组织SP免疫阳性染色减弱与表皮生长因子(EGF)及受体(EGFR)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)的基因表达抑制同步。不同浓度(10-9～10-5mol/L)SP作用于培养大鼠肉芽组织成纤维细胞，RTPCR、SA)检测SP刺激后的成纤维细胞NFκB的DNA结合活性。研究发现10-7mol/L浓度SP作用30分钟，NFκB活性可达到

7、峰值；SP特异的受体（NK1受体）阻断剂GR73632可阻断SP的刺激效应。SP对NFκB的活化可分别被抗氧化剂PDTC和钙离子拮抗剂BAPTAAM抑制，提示SP的活化作用可能是通过氧自由基和钙离子介导。采用NFκB硫代寡核苷酸圈套能明显抑制成纤维细胞FGF2表达，但对EGF表达无明显作用［11，12］。　　4SP在表皮干细胞迁移、分化中的作用及机制　　4.1SP是调控表皮干细胞增殖、迁移、分化的重要因子采用STZ糖尿病大鼠模型，观察皮肤神经肽含量病理性减少对表皮干细胞增殖的影响，结果发现腹腔注射ST

8、Z后1周至4周，糖尿病大鼠皮肤SP含量与表皮基底层表皮干细胞标识物（β1整合素、K19）阳性染色细胞数均呈进行性下降，两者明显相关；STZ糖尿病大鼠创面局部应用SP，创缘及新生上皮β1整合素、K19阳性细胞数较对照组明显增加［13］。提示SP是维持表皮干细胞增殖的重要因子。　　以往认为表皮干细胞的迁移、分化主要与细胞外基质成分的改变、细胞之间的接触、EGF、FGF等细胞因子的作用有关，对感觉神经肽的