二甲双胍临床应用新进展

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1、二甲双胍临床应用新进展　　1二甲双胍的结构及代谢途径　　盐酸二甲双胍(化学名1，1-二甲基双胍盐酸盐)是一种用于治疗2型糖尿病的传统口服降糖药，是含两个胍基及1个含2个甲基的侧链，极性大，为碱性药。口服吸收不完全，空腹给药后，仅有50%～60%的药物被吸收利用，且随剂量的增加而减少，食物会显著降低其吸收。二甲双胍几乎不与血浆蛋白结合，不被肝脏代谢，其半衰期约为4h，药物主要以原型从肾脏排泄[1]。临床上，其降糖作用可持续8h，一般有恶心、呕吐、食欲不振等胃肠道反应。口服成人每次0.25g，每日2～3次，餐中服药，可减轻胃肠道反应。　　2二甲双胍的药理作用研究进展　　2.1

2、降血糖作用英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)显示，二甲双胍可明显降低患者空腹血糖水平。二甲双胍单药治疗可以降低糖化血红蛋白达1.5%～2.0%，确保降糖效果。Cochrane权威荟萃分析结果显示，与磺脲类、安慰剂、饮食和噻唑烷二酮类相比，二甲双胍更有效降低糖化血红蛋白。其机制可能有：(1)抑制肠道葡萄糖吸收。(2)抑制肝糖输出。(3)增加周围组织对葡萄糖的运转、利用和氧化。(4)抑制糖原分解，改善受体后葡萄糖磷酸化激酶活性、胰岛素对转录和翻译酶的作用等。　　2.2减肥、调脂、胰岛素增敏作用2型糖尿病患者常出现特有的异常血脂谱，主要表现为高三酰甘油(TG)血症、低密度脂蛋白

3、胆固醇(LDL-C)血症，同时多伴有小而密的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)增高。长期的高TG血症使线粒体葡萄糖运转子4(GLUT4)表达降低，葡萄糖氧化利用障碍，血游离脂肪酸(FFA)升高，高水平FFA诱导许多炎性因子的释放，刺激肝糖异生，使β细胞分泌胰岛素增加，形成高胰岛素血症和胰岛素抵抗。有研究显示：在骨骼肌细胞，二甲双胍能促进GLUT4由细胞内微粒体向细胞膜转位，从而增加骨骼肌对葡萄糖的摄取和利用[2]。另有研究证实二甲双胍能改善脂肪的合成和代谢，降低总胆固醇(TC)、LDL-C、TG,升高HDL-C[3]，从而起到调节血脂，改善脂代谢，减少肥胖患者总体脂肪及内脏

4、脂肪含量，增加胰岛素敏感性的作用。　　2.3改善血管反应性、降低血压的作用许多研究证明，在高血压前期即存在胰岛素敏感性减弱的现象，因而认为胰岛素抵抗在高血压的发生和发展过程中起着重要作用[4]。胰岛素抵抗时外周血管阻力增加，血压升高。其机制可能有：降低平滑肌收缩后细胞内钙离子的水平，通过环磷酸腺苷途径增加血管平滑肌一氧化氮(NO)产生，以及刺激钠泵活性，降低细胞内Ca2+水平，促进血管舒张，改善血管反应性。另外二甲双胍可改善由于降压药物β-受体阻滞剂及钙通道阻滞剂(CCB)联合使用导致的糖脂代谢异常，减轻胰岛素抵抗，增加胰岛素的敏感性;并协同平稳降压，减轻血压增高、血压波

5、动对靶器官的损害。　　2.4大血管保护作用二甲双胍除有效降血糖外，还具有心血管保护作用。胰岛素抵抗被认为是2型糖尿病及心血管疾病发病的“共同土壤”。胰岛素抵抗的存在可促进粘附因子的分泌及抑制一氧化氮的合成，提高白介素-6、游离脂肪酸(FFA)等的水平，降低脂联素，促进炎性因子的释放，如C反应蛋白(CRP)增高、纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)增加等，这些病理生理变化最终导致动脉粥样硬化和血栓形成，以及斑块的破裂，在病程中造成急性心血管事件。研究证实，二甲双胍具有抗氧化，改善微循环，抑制炎性反应和内皮细胞活性，减少巨噬细胞对脂质摄取的作用[5]，从而达到心血管保护作用。　

6、　3二甲双胍的临床应用研究进展　　3.1对糖耐量减退的干预治疗目前认为，IR和β细胞功能不足是2型糖尿病的两个基本病因，而几乎所有的2型糖尿病患者均经过IGT阶段，因此，对IGT的干预治疗是预防2型糖尿病发生的重要手段。越来越多的研究表明，IGT是正常糖耐量向糖尿病发展的过渡阶段，此时已存在胰岛素分泌和作用的障碍，具有2型糖尿病的发病倾向，而且发生心血管事件的危险性亦增加。二甲双胍在有效降低空腹血糖和餐后血糖、不增加胰岛素分泌的基础上减轻IR和胰岛素血症，可直接作用于胰岛素靶细胞，增加其亲和力，尤其是受体后作用，增加了胰岛素的敏感性，保护胰岛β细胞和延缓IGT向2型糖尿病

7、转变。ADA新指南中推荐二甲双胍和改变生活方式并列成为新诊断患者的第一步治疗[6]。　　3.2在代谢综合征(MS)治疗中的应用MS是一组包括肥胖、高血压、血脂异常、糖耐量减低等多种代谢异常的症候群，与成人心血管病变关系密切。随着生活方式的变化，在人群中MS的患病率呈增长趋势，患病率约为10%～30%[4]。MS的核心是IR,其产生原因复杂，与胰岛素受体及受体后缺陷等因素有关[7]。MS干预的主要靶点为糖脂代谢和心血管系统。二甲双胍通过加强外周组织对葡萄糖并抑制肝糖原异生，延缓肠中糖的吸收，增加周围组织对胰岛素的敏感性[8]，从