第二代光敏剂的研究进展及其临床应用

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1、第二代光敏剂的研究进展及其临床应用【关键词】光敏剂；卟啉类；金属酞菁类；稠环醌类；临床应用光敏剂是一种可吸收光子并将能量传递给不能吸收光子的分子,促使其发生化学反应，而本身又不参与化学反应的化合物［1］。光敏剂的一个重要特性是能够在病变组织中优先聚集并产生特定的生物效应，而对周围的正常组织影响较小或没有影响。这一特性使得光动力疗法（photodynamictherapy,PDT）成为继手术、化疗、放疗之后的非常有发展前景的肿瘤治疗方法［2］。PDT是利用光敏剂在特定波长的可见光照射下，产生细胞毒性物质，作用于靶组织，产生

2、组织效应的一种治疗方法。它是20世纪70年代末开始发展的一项治疗肿瘤的新技术。目前在美国、英国、法国、德国及日本等国家已经获得政府相关部门的正式批准，成为治疗肿瘤的一项常规手段。而我国在上世纪80年代后，对PDT这一新疗法进行了较系统地研究，初步发展了一系列光敏剂和PDT光源，并在实践中积累了一定的临床经验。1第二代光敏剂的特点第二代光敏剂是20世纪80年代以后研究发展起来的，它们的组成和结构明确,在光敏活性、吸收光谱和组织选择性等方面与第一代光敏剂相比，都有很大改进。部分地克服了第一代光敏剂的组分复杂，对组织选择性和光

3、动力损伤强度的稳定性都很差的缺点。第二代光敏剂的主要优点为光敏期短，作用的光波波长较长，因而增加作用的深度，产生的单态氧(1O)也较多，对肿瘤更具选择性［3］。经过多年的发展，许多第二代光敏剂的技术已经比较成熟，如获得美国食品与药品管理局（FDA）批准的光敏药物：visudyne（维替泊芬）和levulan（5氨基酮戊酸）。而一些正在进行临床实验的药物，如金属酞菁类和竹红菌素类等，其商品化和临床应用前景也非常乐观。2第二代光敏剂的种类第一代光敏剂种类主要是卟啉类的化合物，而第二代光敏剂不但包括了卟啉类的衍生物而且还增加

4、了金属酞菁、稠环醌类等化合物［4］。2.1卟啉类的衍生物　　第二代光敏剂卟啉类的衍生物大多是从第一代光敏剂的血卟啉的结构中优化而来的。主要分为外源性卟啉和内源性卟啉，外源性卟啉主要有卟啉、二氢卟酚、叶绿素等，而内源性卟啉最为典型的是5氨基酮戊酸（5ALA）。2.1.1外源性卟啉在第二代光敏剂中，外源性卟啉主要包括卟啉、二氢卟酚、叶绿素等。卟啉化合物是目前临床上应用较广泛的第二代光敏剂，现已成为一种高效、毒副作用低、非常有应用前景的新一代光动力药物。其中，血卟啉单甲醚（hematoporphyrinmonomethyl

5、ether，HMME）是我国首创的一种单体卟啉的新型光敏剂，化学名为3(或8)(1甲氧基乙基)8(或3)(1羟乙基)次卟啉Ⅸ或血卟啉3或8单甲醚［5］。[PSa1361;S1〗血卟啉单醚二氢卟酚是卟啉大环上的4个吡咯β位双键还原而得。此类光敏剂主要有苯卟啉衍生物单环酸A(BPDMA)和4间羟基苯基二氢卟酚（mTHPC）。苯卟啉衍生物单环酸A(BPDMA)是利用丁炔二酸二甲酯(DMAD)和原卟啉二甲酯的加成反应而制得。其化学名为13甲基反式（±)18乙烯基4，4a二氢3，4二(甲

6、氧基羰基)4a，8，14，19四甲基23H，25H苯并卟啉9，13二丙酯。该品于1999年12月在瑞士获得上市许可，其成品药物维替泊芬（visudyne）曾荣获享有制药界诺贝尔奖美誉的“PrixGalien”奖，是被美国FDA唯一批准用于眼科治疗的光敏剂。四间羟基苯基二氢卟酚（mTHPC）的化学名为5，10，15，20四间羟苯基二氢卟吩，其商品名为Foscan,是1989年由英国BiolitecPharma公司研发的光动力学疗法(PDT)第二代光敏剂，2001年首次在欧洲上市。叶绿素类的光敏剂主要包括脱镁

7、叶绿素a、紫红素18及其各自衍生物等。它们具有很强的光敏化能力和对肿瘤有较强的活性，是近年来国内外研发的第二代光动力治疗新药的重点之一［6-7］。2.1.2内源性卟啉内源性卟啉本身不具有光敏活性，当外源性分子进入体内后，可被增生活跃的细胞选择性吸收并积累，在细胞内转化为原卟啉IX（PpIX）等卟啉类物质。5氨基酮戊酸（5ALA）是人体中血红素合成过程中的中间物质，它作为内源性卟啉的光敏剂是目前在临床上运用得较广、较多的一类光敏剂。1990年加拿大学者Kennedy首次把5ALA应用于肿瘤消融疗法［8］。2001年6

8、月挪威PhotoCureASA制药公司生产的商品为Metvix的ALA甲基酯，被欧共体、澳大利亚和新西兰等国家和地区批准应用于光化性角化病（actinickeratoses,AK）和基底细胞癌(squamoouscellcaecinoma,BCC)的临床治疗。2.2金属酞菁类　　酞菁和萘酞菁类化合物被认为是具有很大的