肺表面活性物质蛋白d在哮喘和间质性肺疾病中的研究

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1、肺表面活性物质蛋白D在哮喘和间质性肺疾病中的研究【关键词】肺表面活性蛋白D；哮喘；间质性肺疾病肺表面活性物质是一种覆盖于肺泡表面,由磷脂及相关蛋白组成的异质性多分子复合物,有4种表面活性蛋白(SPs)A、B、C和D。它们仅占肺表面活性物质总量的10%，但在肺脏中却承担着重要的作用。SPs可分为疏水性的SP-B、SP-C和亲水性的SP-A、SP-D两类，前两者可降低肺泡表面张力，后两者则主要调节肺免疫功能。随着对SP-D研究日益增多，人们发现它不仅能参与清除病原体，还参与免疫、炎症及过敏反应的调节［1］，其在临床中的研究也越来越受到人们的重视。1SP-D概述SP-D首

2、先是在呼吸系统中发现的，现在普遍认为它主要是由肺Ⅱ型上皮细胞和位于下呼吸道的Clara细胞所分泌。但最近的研究发现SP-D在几乎所有的粘膜表面都有表达，包括汗腺的上皮细胞、胃肠道粘膜、泌尿生殖器表面，甚至是在眼泪中［2］。实验证明，SP-D对绿脓杆菌、克雷白杆菌、流感嗜血杆菌等大多数的革兰阴性菌和肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌等革兰阳性球菌，以及流行性感冒病毒A、单纯疱疹病毒、HIV等病毒和卡氏肺囊虫、烟曲霉、新型隐球菌等真菌都有一定的杀灭作用。而且，它还能抑制淋巴细胞的增殖，并与肺泡巨噬细胞有高亲和力，同时增加它的活性，从而达到抑制过敏反应，杀灭微生物的作用［3］。2

3、SP-D与临床疾病的相关研究2.1SP-D与哮喘体外研究证实，SP-D可以与许多包括尘螨在内的常见过敏原相结合。当哮喘患者接触过敏原后，SP-D可以阻止嗜碱性粒细胞释放组胺，并能抑制过敏原引起的淋巴细胞增殖。这都提示SP-D不仅能够通过阻止组胺的释放来抑制哮喘早期阶段，而且能通过抑制淋巴细胞的增殖来抑制哮喘后期阶段发展。同样，SP-D也可以抑制霉曲菌所引发的特异性IgE，以阻碍其所诱发的组胺的释放。另外，SP-D还能增加肺泡巨噬细胞对花粉等细小颗粒的吞噬［4］。体内研究发现，人工敲除SP-D基因小鼠的肺泡灌洗液中，嗜酸性粒细胞增多，IL-13的水平升高，IFN-γ水

4、平降低，总体表现为Th2应答增强。相反，SP-D的过表达会使气道反应性降低，气道内嗜酸性粒细胞减少。这都提示SP-D在过敏性炎症中起着有益的作用。Liu等［5］将人重组SP-D滴入哮喘模型小鼠的鼻腔内，6h后发现小鼠肺泡灌洗液中的Th2型细胞因子减少，而Th1型细胞因子增加。Haczku等［6］发现，IL-4/IL-13基因均敲除的小鼠在接触过敏原时不能增加SP-D的水平。由此推断，当小鼠吸入过敏原后，在IL-4/IL-13存在的情况下，过敏原能诱导SP-D的产生，抑制炎症的继续，从而形成一个负反馈，以保护气道免受炎症的损伤。在人类的哮喘中，SP-D也许起到相似的有

5、益作用，但到目前为止没有见到相关研究报道。Daimon等［7］发现哮喘患者中血清SP-D的水平较正常人是升高的，在接触过敏原24h后SP-D的水平就开始增加。在这些患者当中，SP-D水平与肺功能的降低成正相关，且随着糖皮质激素的应用，临床症状的好转，SP-D水平也随之下降。所以，血清SP-D也许可以作为哮喘患者支气管炎症程度的血清标记物。2.2SP-D与间质性肺病为了寻找间质性肺病（ILD）的血清标记物，人们进行了大量的研究。其中SP-D的出现，给人们带来了新的研究方向。人们发现，在ILD中，本应只在肺泡表面表达的SP-D，在循环系统中却有着较高的表达。关于SP-D

6、是怎样进入到循环系统中的，有如下几个假说：①肺血管的通透性增加，从而使SP-D透过血管-肺泡屏障进入血液循环；②上皮分泌细胞的完整性遭到破坏，造成了SP-D从上皮细胞到肺泡最终到肺血管的外渗；③SP-D与肺表面磷脂连接得不够紧密，使得血清中有较高的SP-D存在，这就可以解释为什么SP-A在BALF中的浓度较SP-D高，但在血清中的浓度却低于SP-D；④血清中高水平的SP-D也许与血液对其清除不够有关。另外，其他器官上皮细胞分泌的SP-D也是潜在循环系统SP-D之一［8］。十几年前Honda就发现［9］，IPF(特发性肺纤维化)患者在疾病恶化时血清SP-D水平会升高，

7、而当全身应用糖皮质激素后其水平会下降。接着又有研究证实已死亡的IPF患者的SP-D血清水平较生存下来的IPF患者的要高，并且SP-D血清的水平和激素治疗的效果成平行的关系［10］。Takahashi等［11］将影像学表现与血清SP-D进行对比后得出结论：CT中有毛玻璃样改变的IPF患者较无毛玻璃样改变的患者的SP-D血清水平要高。这一系列的研究都提示SP-D对ILD的早期诊断有较大的提示意义，并能较好的反映其对激素的敏感性以及其预后情况。关于其它疾病相关性ILD，有同样的结论。Takahashi等发现系统性硬化病合并ILD的患者的血清SP-D水平较不合并ILD患