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1、干细胞移植治疗视网膜色素变性研究进展【关键词】视网膜色素变性;干细胞移植;视网膜干细胞视网膜色素变性(RP)是一组遗传性退行性视网膜疾病，主要影响视杆细胞和视网膜色素上皮细胞(RPE)。早期特征性临床表现为夜盲和周边视野的丧失，最终导致中心视力的丧失，目前尚无有效治疗方法。近年来干细胞移植治疗视网膜色素变性取得了一些进展，下面就对其进行综述。 1胚胎干细胞移植 胚胎干细胞为源于受精胚泡的内细胞团,具有多能性,能够自我更新并产生特殊类型的细胞[1]。其可以发育成外胚层、中胚层及内胚层任何组织类型的
2、细胞,在特异性组织环境中,能分化成特定类型的细胞[2]。 1.1胚胎干细胞诱导分化为视网膜前体细胞胚胎干细胞分化必须依靠相应微环境所提供的各种营养因子来完成。Sugie等[3]利用维甲酸法将EB3鼠的胚胎干细胞与胚胎第6天的鸡胚视网膜组织联合培养10d后,发现视紫红质免疫阳性细胞明显增加,而对照组中则未发现视紫红质免疫阳性细胞。Ikeda等[4]应用改良的无血清培养法(SFEB/DLFA),高效诱导出Rx+/Pax6+视网膜前体细胞,对这种细胞进行视锥?视杆同源盒基因转染后,细胞还可以自体激活,获
3、得了表达视紫红质的能力。有学者对培养方法进行改良,采用经典培养方法或非经典培养方法与多种生长因子、新生胚胎视网膜组织或视网膜基质细胞联合培养胚胎干细胞,使干细胞定向诱导的特异性及诱导效率均有明显提高[5，6]。 1.2供体视网膜前体细胞与受体视网膜组织作用的可能机制研究表明,细胞之间有相互识别和选择性黏着的能力,同类细胞间相互识别并黏着,形成细胞群体,不同细胞群体之间按一定的规律排列,这种细胞行为称为细胞类聚。细胞类聚在胚胎发育中具有重要作用,在视网膜前体细胞眼内移植的研究中,这一现象也已得到证实
4、。Ikeda等[7]在器官培养中也观察到类似的现象,他们发现，体外培养的胚胎干细胞源性视紫红质阳性细胞准确无误地进入光感受器细胞层并存活;Ikeda等提出了另外的解释,他认为未成熟的视网膜前体细胞可能在进入外核层后,优先分化为光感受器细胞。这两项研究都证实了细胞类聚在干细胞眼内移植中的作用。同源细胞之间的亲和力导致细胞类聚,对干细胞在视网膜内的定向迁移具有重要意义。 2骨髓干细胞移植 骨髓干细胞(BMSC)主要由骨髓造血干细胞(HSCs)和骨髓间充质干细胞(MSCs)两大部分组成。HSCs是具有
5、高度自我更新能力和多向分化潜能的造血前体细胞,主要生成血液的有形成分;MSCs则生成骨髓间质成分和分泌细胞因子支持造血。大量研究证明HSCs能向非造血细胞,如肝脏细胞、心肌细胞、神经细胞和血管内皮细胞分化;MSCs也具备向骨、软骨、脂肪、肌肉细胞以及心肌细胞、肝细胞、内皮细胞、神经细胞分化的能力[8，9]。 2.1自体骨髓干细胞移植后的视网膜组织学观察Kicic等[10]用BrdU标记MSCs后在4～5周龄的RSC大鼠视网膜下注射,形成覆盖1/3视网膜面积的视网膜下水泡,4d左右能完全吸收;注射后
6、12周,发现植入的MSCs在注射区域分布,不能向外迁移,但在此区域范围内可以越过光感受器节细胞层在外核层与宿主视网膜整合。免疫组化分析,移植的MSCs视紫红质、突触(小)泡蛋白染色阳性,并且不表达增殖细胞核抗原(proliferatingcellnuclearantigen,PA)。电镜下可以观察到MSCs周围有突触小泡形成。说明MSCs移植后向光感受器细胞分化的能力,并有可能帮助形成突触传递。 对于机械损伤、激光损伤或MNU诱导的RP模型,认为BMSC不管是眼内注射或静脉注射移植,植入的BMSC
7、均在视网膜损伤部位的外核层整合,并能表达神经细胞胶质酸性蛋白、视紫红质蛋白和波形蛋白等视网膜神经细胞特异蛋白[11,12]。其中,Minamino等[12]将观察时间延长至一年,仍能检测到BMSC的神经细胞。 2.2自体骨髓干细胞移植治疗RP的可能机制 2.2.1细胞分化：BMSC可塑性的发现使人们开始研究其在RP的治疗上能否发挥作用。在体外无论有无诱导因素,均有BMSC向多种细胞分化的报道[13]。实验证实,将BMSC眼内移植或经静脉移植,均可发现BMSC与视网膜整合,多数报道整合于外核层,亦
8、有报道在节细胞层[14]。免疫组化分析发现,整合的细胞能够表达视网膜神经细胞和视网膜光感受器细胞特异性蛋白,如神经细胞胶质酸性蛋白、视紫红质蛋白和波形蛋白等,说明BMSC移植后能够在RP动物模型的视网膜存活,并可以向视网膜神经细胞和视网膜光感受器分化,从而达到治疗RP的目的。 2.2.2抑制凋亡：MartinFriedlander及其研究组报道HSCs对外核层产生的保护作用可能与凋亡抑制相关[15]，将玻璃体腔植入HSCs的rd1Prd1小鼠视网膜做基因序列分析,发
