hpv和p16ink4a与宫颈癌的关系研究进展

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1、HPV和p16INK4A与宫颈癌的关系研究进展【摘要】　　p16INK4A基因决定着细胞周期的正常运转和细胞增殖、分化及凋亡，与人类多种肿瘤的发生发展有关。p16INK4A在大多数原发肿瘤中缺失，但在宫颈癌及其癌前病变中的表达高低不一。高危型人乳头状瘤病毒（highriskhumanpapilkmavirus,HRHPV）在宫颈癌发生发展过程中起着重要作用。本文对p16、HPV在宫颈癌中的研究进展作一综述。【关键词】p16INK4A人乳头瘤状病毒宫颈癌CIN　　宫颈癌在妇女各种恶性肿瘤中的发病率仅次于乳腺癌

2、,位居第二，同时近几年呈现上升趋势。宫颈癌的发生是一个多因素、多步骤的长期过程，涉及多个基因的改变而引发细胞增殖失控。大量病因学研究证实宫颈癌的发生与高危型人类乳头状病毒感染有关。HRHPV感染的宫颈癌及癌前病变组织中出现p16INK4A的异常表达，p16INK4A与HPV感染在宫颈癌中的关系，已成为近年来研究的热点。　　1HPV的结构、功能及在宫颈肿瘤中的致癌机理　　HPV是双链环形封闭的小分子DNA病毒，分子量5000KD，直径为55nm，由72个壳粒构成的20面的衣壳体，无包膜，其基因在全长约8kb,除

3、一段调控序列（Longcontrolregion,LCR）外，其余组成8个基因，包括6个早期表达基因（E6、E7、E1、E2、E4、E5）和2个晚期表达基因（L2、L1）。L1基因的DNA序列相对保守，被用作HPV鉴定和分型的依据。至今已有近百种HPV类型被分离确定。根据其致瘤性质，这些感染生殖道的HPV可分为高危型和低危型。高危型HPV是指可以引起恶性肿瘤的HPV，如引起宫颈癌的HPV16、HPV18、HPV31、HPV33、HPV35、HPV58等，而低危型HPV是指仅引起良性肿瘤的HPV,如引起宫颈湿疣的

4、HPV6、HPV11等。高危型HPV的E6、E7基因是病毒癌基因。E6可结合多种蛋白，其中最重要的应是结合p53蛋白，并通过与之结合的E6AP蛋白而活化泛素蛋白酶体途径降解p53蛋白［1］，使DNA受损的细胞即不能修复DNA损伤，又不能发生凋亡，只能进行分裂繁殖。多次DNA损伤在细胞内累积，是细胞遗传逐渐不稳定，发生越来越严重的异常重组，最终形成肿瘤。E6蛋白使细胞永生化的另一个途径是增加端粒酶hTERT的活性［2］。E6还可以通过E6AP介导的Blk(src家族酪氨酸激活)蛋白的降解，使细胞1持续分裂。此

5、外，E6还有增强外源DNA整合和细胞基因突变性，使中心粒异常和染色体不稳定，阻断干扰素的产生、结合并降低p16蛋白水平等功能及其它的生化特性。E7蛋白约100个氨基酸，有三个保守区。E7的中心功能就是通过三个保守区域之一与Rb蛋白家族（PRb、P107、P130）结合并通过泛素26S蛋白酶体途径降解PRb家族蛋白［3］，释放E2f蛋白使激活许多相关的DNA合成的蛋白因子，加快DNA复制和细胞的分裂繁殖，促进细胞的转化。E7蛋白结合细胞周期素A和E，及结合细胞周期素依赖蛋白激酶抑制物P21及P27的功能［4］。

6、细胞周期素E活性提高和P21及P27功能下降能增强都能增强细胞周期依赖蛋白激酶的活性，从而使Rb蛋白过磷酸化二释放E2f蛋白，促进细胞周期的进展。此外，E7蛋白还能结合如P48等10多种其它蛋白，可以提高外源性DNA整合的细胞基因突变性，诱导细胞凋亡，抑制cdk抑制蛋白，降解酪氨酸激酶Blk,维持HPV的游离环状结构，是染色体中心粒数目异常并形成非整倍体，激活E2f调节的分裂基因等［4］。综上所述,HRHPV导致宫颈癌是以E6和E7基因表达和蛋白功能的改变为中心，导致遗传基因损伤，最终发展为肿瘤。　　2p16

7、INK4A基因结构、功能及在宫颈肿瘤中的异常表达　　2.1p16INK4A基因的结构及功能　　p16INK4A基因又称多重肿瘤抑制基因（MTSI基因）或CDK4I基因，是人们发现的第一个直接作用于细胞周期，抑制细胞分裂的抑癌基因。它定位于人类第9号染色体短臂(9p21)上，全长8.5kb，由3个外显子和2个内含子间隔组成，2个内含子把p16INK4A的编码序列分为3个区：一个是126bp的5'区，即外显子1；一个是307bp的中间区，即外显子2；一个是11bp的3'区，即外显子3。编码分子量为16569的p16

8、INK4A蛋白，p16INK4A蛋白是细胞周期调节的重要成分，控制细胞的生长和分化，对细胞周期进行负调控，主要是抑制细胞从G1S期转变过程中起关键作用的CDK4/CDK6功能。CyclinD1与CDK4/CDK6结合形成复合物,能使视网膜母细胞瘤易感基因(即Rb基因,为一种抑癌基因)的蛋白产物pRb磷酸化,进而激活某些转录活化因子如E2F(异源双体转录子),E2F则能活化DNA合成基