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时间:2018-05-01
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1、促红细胞生成素潜在细胞保护作用的研究进展【关键词】促红细胞生成素潜在性细胞保护作用 促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)是由胚胎肝脏和成人肾脏分泌的一种低分子糖蛋白。传统认为EPO在体内主要功能是促红系分化增殖、促进造血。近年来大量研究结果证实,EPO是细胞因子超家族成员之一,具有多种非造血作用:抗凋亡、抗氧化应激、促血管生成、调节炎症和促干细胞迁移等作用[1];更有潜在的细胞保护作用,广泛应用于心脑血管等非肾性缺血细胞保护[2,3]。现对其在心脑血管等系统的潜在保护作用研究进展综述如下。 1.EP
2、O对神经细胞的保护作用 近年来的研究发现EPO及其受体(erythropoietinreceptor,Epo-R)除主要分布于循环血液中调节红细胞生成外,在人和啮齿类动物的大脑中也广泛存在,主要分布于海马及大脑皮层中的神经元和神经胶质细胞中;其中EPO及EpoR在神经元和星形细胞中均有表达,而小胶质细胞仅有EpoR的表达,少突胶质细胞EPO及EpoR均无表达[4]。目前大量体外实验及体内各种脑损伤缺血缺氧模型实验进一步证实EPO具有神经营养作用及神经保护作用:Spandou等[5]研究发现,于损伤前24小时开始每
3、天给予大剂量的EPO(20000~30000U/kg)能有效地减轻大鼠实验性新生儿缺氧缺血性脑病诱导的脑损伤,促进短期功能恢复。Kaptanoglu等[6]研究发现,EPO能抑制大鼠脊髓损伤引起的运动神经元凋亡,且能改善运动功能,减轻脂质超氧化反应。Hoke等[7]发现轴突受到损伤时与周围神经病变模型中,其周围的雪旺细胞分泌EPO,与轴突上的EpoR结合,从而保护轴突避免神经元退行性病变。Yatsiv等[8]研究发现,EPO能改善鼠闭合性脑外伤引起的运动及认知功能障碍,减轻炎症反应、轴突变性及细胞凋亡。EPO发挥细胞保
4、护作用的可能作用机制是在许多不同的体内外细胞损伤模型中,EPO均具有抗凋亡,抑制炎性反应,抗氧化应激等神经保护作用。Kumral等[9]研究发现,EPO可通过下调促凋亡基因Bax,DP5的表达,上调抗凋亡基因Bcl2的表达,抑制新生儿缺氧缺血性脑损伤引起的细胞凋亡。孟宪栋等[10]制作短暂性全脑缺血模型,研究EPO对大鼠脑缺血后学习记忆能力的保护机制。结果EPO组大鼠学习记忆能力[(19.13±2.53)次,(5.88±1.25)次]明显高于生理盐水组[(26.88±2.85)次,(3.63±1.30)次](P<0.01
5、),其海马区CytC分布较生理盐水组明显增强(P<0.01)。提示EPO可以促进全脑缺血后大鼠学习记忆恢复,可能与抑制CytC从线粒体向胞浆释放有关。 EPO发挥神经保护作用主要通过以下2个环节:活化特异性受体、激活下游的信号转导通路。研究表明,EPO抗前体红细胞凋亡过程中可能涉及以下几条信号通路:MAPK,PI3K和Bcl2家族c1。外源性EPO可以引起体外培养的皮层神经元及Pc12细胞中p38,ERK和JNK信号分子活化,提示EPO的保护作用确实可能与这些通路有关[11,12]。组织化学方法证实,EPO可以使缺
6、血脑区中JAK2,ERK-1/-2及Akt通路活化,使BelXL高表达,同时使神经元内诱导型NOS水平降低。当EPO与EPO受体相结合激活JAK2后,可抑制核因子磷酸化,使NFKB移位入核,转录NFKB依赖的凋亡抑制因子XIAP和CIAP,从而抑制凋亡发生[4]。而脑室内注射特异性EPOEpo.R通路阻断剂[ERK.1/-2PD98059Akt(annin)],可减弱外源性EPO的神经保护作用,表明此两条通路是EPO实现神经保护作用所必需的[11]。另外,也有研究发现外源性EPO保护多发性硬化模型大鼠的视
7、神经节细胞作用可能与PI3.K/Akt通路有关[12]。 2.EPO对心血管的保护作用 Ribatti等[13]研究发现EPO能通过促进血管内皮细胞增生和增加基质金属蛋白酶2生成介导早期血管生成以及促进细胞分化介导晚期血管生成。Jaquet等[14]用心肌的内皮细胞进行试验比较EPO和血管内皮生长因子(VEGF)的血管生成作用,发现EPO和VEGF具有同等的血管生成能力,证实rhEPO在血管生成过程中起重要作用。经研究证实,EPO的抗心肌凋亡作用可以改善心室重构,改善心功能,缩小心肌梗死面积。Bullard等[15
8、]利用离体大鼠心脏缺血/再灌注模型,研究发现再灌注期间,每周一次给予EPO,和生理盐水对照组比较不能够显著减少心肌梗死面积[(54.1%±3.5%)VS(52.3%±4.4%)];然而每周三次给药,能够显著减少心肌梗死面积[(36.2%±3.2%)VS(52.3%±4.4%),P<0.05]。Bullard等[16]
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