促红细胞生成素潜在细胞保护作用的研究进展

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1、促红细胞生成素潜在细胞保护作用的研究进展【关键词】促红细胞生成素潜在性细胞保护作用　　促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)是由胚胎肝脏和成人肾脏分泌的一种低分子糖蛋白。传统认为EPO在体内主要功能是促红系分化增殖、促进造血。近年来大量研究结果证实，EPO是细胞因子超家族成员之一，具有多种非造血作用：抗凋亡、抗氧化应激、促血管生成、调节炎症和促干细胞迁移等作用［1］；更有潜在的细胞保护作用，广泛应用于心脑血管等非肾性缺血细胞保护［2，3］。现对其在心脑血管等系统的潜在保护作用研究进展综述如下。　　1.EP

2、O对神经细胞的保护作用　　近年来的研究发现EPO及其受体(erythropoietinreceptor，Epo-R)除主要分布于循环血液中调节红细胞生成外，在人和啮齿类动物的大脑中也广泛存在，主要分布于海马及大脑皮层中的神经元和神经胶质细胞中;其中EPO及EpoR在神经元和星形细胞中均有表达，而小胶质细胞仅有EpoR的表达，少突胶质细胞EPO及EpoR均无表达［4］。目前大量体外实验及体内各种脑损伤缺血缺氧模型实验进一步证实EPO具有神经营养作用及神经保护作用：Spandou等［5］研究发现，于损伤前24小时开始每

3、天给予大剂量的EPO(20000～30000U/kg)能有效地减轻大鼠实验性新生儿缺氧缺血性脑病诱导的脑损伤，促进短期功能恢复。Kaptanoglu等［6］研究发现，EPO能抑制大鼠脊髓损伤引起的运动神经元凋亡，且能改善运动功能，减轻脂质超氧化反应。Hoke等［7］发现轴突受到损伤时与周围神经病变模型中，其周围的雪旺细胞分泌EPO，与轴突上的EpoR结合，从而保护轴突避免神经元退行性病变。Yatsiv等［8］研究发现，EPO能改善鼠闭合性脑外伤引起的运动及认知功能障碍，减轻炎症反应、轴突变性及细胞凋亡。EPO发挥细胞保

4、护作用的可能作用机制是在许多不同的体内外细胞损伤模型中，EPO均具有抗凋亡，抑制炎性反应，抗氧化应激等神经保护作用。Kumral等［9］研究发现，EPO可通过下调促凋亡基因Bax，DP5的表达，上调抗凋亡基因Bcl2的表达，抑制新生儿缺氧缺血性脑损伤引起的细胞凋亡。孟宪栋等［10］制作短暂性全脑缺血模型,研究EPO对大鼠脑缺血后学习记忆能力的保护机制。结果EPO组大鼠学习记忆能力［(19.13±2.53)次，(5.88±1.25)次］明显高于生理盐水组［(26.88±2.85)次，(3.63±1.30)次］(P＜0.01

5、)，其海马区CytC分布较生理盐水组明显增强(P＜0.01)。提示EPO可以促进全脑缺血后大鼠学习记忆恢复，可能与抑制CytC从线粒体向胞浆释放有关。　　EPO发挥神经保护作用主要通过以下2个环节：活化特异性受体、激活下游的信号转导通路。研究表明，EPO抗前体红细胞凋亡过程中可能涉及以下几条信号通路：MAPK，PI3K和Bcl2家族c1。外源性EPO可以引起体外培养的皮层神经元及Pc12细胞中p38，ERK和JNK信号分子活化，提示EPO的保护作用确实可能与这些通路有关［11，12］。组织化学方法证实，EPO可以使缺

6、血脑区中JAK2，ERK-1／-2及Akt通路活化，使BelXL高表达，同时使神经元内诱导型NOS水平降低。当EPO与EPO受体相结合激活JAK2后，可抑制核因子磷酸化，使NFKB移位入核，转录NFKB依赖的凋亡抑制因子XIAP和CIAP，从而抑制凋亡发生［4］。而脑室内注射特异性EPOEpo.R通路阻断剂［ERK.1/-2PD98059Akt(annin)］，可减弱外源性EPO的神经保护作用，表明此两条通路是EPO实现神经保护作用所必需的［11］。另外，也有研究发现外源性EPO保护多发性硬化模型大鼠的视

7、神经节细胞作用可能与PI3.K/Akt通路有关［12］。　　2.EPO对心血管的保护作用　　Ribatti等［13］研究发现EPO能通过促进血管内皮细胞增生和增加基质金属蛋白酶2生成介导早期血管生成以及促进细胞分化介导晚期血管生成。Jaquet等［14］用心肌的内皮细胞进行试验比较EPO和血管内皮生长因子(VEGF)的血管生成作用，发现EPO和VEGF具有同等的血管生成能力，证实rhEPO在血管生成过程中起重要作用。经研究证实，EPO的抗心肌凋亡作用可以改善心室重构，改善心功能，缩小心肌梗死面积。Bullard等［15

8、］利用离体大鼠心脏缺血/再灌注模型，研究发现再灌注期间，每周一次给予EPO，和生理盐水对照组比较不能够显著减少心肌梗死面积［(54.1％±3.5％)VS(52.3％±4.4％)］；然而每周三次给药，能够显著减少心肌梗死面积［(36.2％±3.2％)VS(52.3％±4.4％)，P＜0.05］。Bullard等［16］