促红细胞生成素对视神经视网膜的保护作用

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1、促红细胞生成素对视神经视网膜的保护作用【摘要】促红细胞生成素（Erythropoietin,EPO）主要作用于骨髓巨核前体细胞，刺激红系造血祖组织及早幼红细胞形成成熟的红细胞集落。近年来，大量的研究显示EPO和EPO受体在神经系统上有功能表达，在体外培养及动物试验中都显示了显著的神经保护功能。在眼科，青光眼、视网膜脱离、视网膜色素变性等疾病的共同病理机制是视网膜神经节细胞、光感受器细胞等神经元的凋亡，最终导致视力的丧失。因此，EPO的神经保护作用对治疗这些疾病有一定的实际意义。现总结了EPO的神经保护性质分子机

2、制及信号传导途径，探讨EPO用于青光眼视神经保护治疗的基础和可能性。【关键词】促红细胞生成素神经保护凋亡信号转导青光眼视网膜神经节细胞1EPO的生物功能促红细胞生成素（erythropoietin,EPO）是分子量约为30~39ku的糖蛋白，以前认为它主要是调节红细胞的生成的造血细胞因子，产生于胎儿的肝脏和成人的肾脏。EPO和它的受体（erythropoietinreceptor,EPOR）主要存在于骨髓的造血干细胞并刺激它向红细胞分化。EPO的造血作用主要是抑制红系前体细胞的凋亡，促进它向红细胞的增殖和分化[

3、1]。红细胞生成可以进一步改善组织的氧供，同时，组织氧供又作为一种关键的激素反馈机制，是EPO产生和造血功能的主要调节器。EPO在1985年从再生障碍性贫血患者的尿液中分离出来，并成功克隆[1]，在哺乳动物细胞中获得表达。不久，重组EPO获得成功，在晚期肾病患者中进行临床试验及评估。1989年美国食品与药品管理局（FDA）正式批准EPO在临床应用。现在它已经广泛应用于肾衰、癌症、早产、慢性炎症和HIV感染所致的贫血[1]。很多年来，EPO一直被认为只能作用于红系前体细胞，然而，许多研究显示EPO除了造血功能外，

4、还有许多潜在作用，证据之一就是EPO和它的受体在不同组织中都有表达，包括神经系统[2-4]。EPO也并不只是只由胎儿肝脏和成人肾脏分泌产生，在神经系统内，不同的细胞形态（包括神经元、胶质细胞和内皮细胞）都产生和表达EPO和EPOR。Masuda等首先在鼠胚胎18d脑组织的体外培养中用Southern杂交和免疫化学染色方法发现了神经细胞自身分泌的EPO，且与肾源性EPO结构相同，在脑组织中同样有EPO存在并对神经元有旁分泌作用。近10a来，大量的实验研究显示EPO不论在细胞培养和神经系统疾病的动物模型中都显示了显

5、著的神经保护作用。2EPO和EPOR在神经系统中的表达以前认为EPO只作用于造血系统，然而，目前的研究显示在许多人类和动物模型中器官组织细胞都有功能性EPOR的存在，这些非造血细胞包括内皮细胞[5,6]、肠上皮细胞[7,8]、肌肉[9-12]、胎盘组织，以及神经系统中神经元和非神经元细胞。由于EPO是通过活化特定的EPOR而发挥作用。弄清EPOR在中枢神经系统中的分布有助于我们了解EPO的生物功能。EPO和EPOR在啮齿类、灵长类及人类的神经系统中都有功能性表达，脑源性EPO和它的受体在结构、功能及调节与其他组

6、织分泌EPO的差别已经明确[13]，脑源性EPO与血浆EPO相比，脑源性EPO更小更有活性，这种区别具体机制不清。2.1鉴定EPOR的方法①放射性碘化EPO进行结合试验[3]。②逆转录聚合酶链式反应分析（RT-PCR）。③细胞免疫染色[14]，EPOR受体在啮齿类、灵长类及人类的神经系统中已被鉴别出来，集中在原代神经元细胞系和胶质细胞上。此外，神经元和胶质细胞对EPO的免疫组化反应阳性[14]，提示在神经系统中这些细胞参与了EPO的合成和生产。2.2EPOR在神经系统中的表达在活体外试验中发现表达EPOR的神经

7、元和胶质细胞有：大鼠海马和大脑皮质神经元[14]；大鼠海马神经元[15]；P12大鼠嗜铬细胞瘤细胞[16]；SN6间隔胆碱能细胞[17]；人类神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞的培养物[4]；大鼠的少突胶质细胞[18]；C成神经瘤细胞株的胆碱已酰基转移酶的活性，阻止细胞死亡，但并不刺激老鼠原代脾细胞株或红细胞生成细胞株的增殖[37]。如果加用EPOR胞外域抗体的话，可以阻断这种作用，由此证明此作用是EPOR调节的，EPO能保护培养的神经元细胞免受死亡，但不能保护神经胶质细胞[38,39]。EPO对人神经母细胞瘤细

8、胞有相同作用[18]，EPO可以刺激啮齿类动物皮质神经元的存活能力[40]。还可以促进大鼠少突神经胶质经细胞的分化和成熟[18]。这些发现说明EPO可能影响少突胶质细胞，使之促进正常或受损的成熟S髓鞘的修复。在眼视网膜神经节细胞（RetinalganglioncellsRGCs）培养中，证明EPO可以保护RGCs免受谷氨酸和氧化亚氮的细胞毒性作用[19]，使用EPO可以阻止神经营养因子