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时间:2018-05-01
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1、MRN复合体基因在头颈肿瘤治疗中的应用概况MRN复合体中的3个亚基蛋白含有多个结构域,这确保了它在对DSBs反应中,具备建筑学上的、结构学上的、酶的、感觉的以及信号传导的功能[3]。MRN复合体的形成是通过Mre11内切酶直接作用,将Nbs1、Rad50及DNA绑定在一起。Rad50是一种维持染色体结构稳定的相关蛋白,含有ATP绑定盒ATP酶(ATPbindingcassetteATPase)、锌钩(Znhook)以及卷曲螺旋(coiledcoils)等结构。通过这些结构,桥连DNA两侧断端,易化Mre11对DNA末端的加工。而Nbs1亚基N末端含有FHA(forkheadassoci
2、ated domain)结构域和BRCT(Cterminalofabreastcancersusceptibilityprotein)结构域;其C末端含有ATM激酶(ataxiatelangiectasiamutatedkinase)与Mre11交互反应的结构域等。通过这些结构域,在MRN复合体中发挥功能作用。2.MRN复合体的基本功能作用在DSBs修复过程中,MRN复合体至少有3个相互关联的重要作用:①快速识别DSBs并建立蛋白核酸固定框架;②启动DSBs识别和细胞周期检控点信号网络传导,并经ATM激酶建立DSBs外部识别标志;③调节DSBs周围染色质的改建。MRN复合体启用同源重
3、组和非同源末端连接两种方法修复DSBs,这两种不同的修复方式可起到相互协同的作用。在控制人体细胞DSBs修复通路上,正是MRN复合体发挥中心桥梁的作用[3]。一般认为,细胞周期检控点的激活过程是:MRN复合体中的感应元检测到DNA损伤后,立即传导信号给ATM激酶,然后ATM发信号给其下游的效应子,再由效应子来调节细胞周期运转。另外,MRN复合体在DNA复制和端粒长度维持上,也发挥重要作用[4,5]。MRN复合体中的三个亚单位基因突变可引起DSBs的识别和修复功能障碍,从而引起独特的遗传疾病。Nbs1基因突变可引起Nijmegen断裂综合征(NijmegenBreakageSyndrome,
4、NBS);Mre11基因突变可引起共济失调毛细血管扩张样疾患(AtaxiaTelangiectasiaLikeDisorder,ATLD)。这两种遗传疾病表现相似,主要有:基因组的不稳定性、辐射极度敏感性、癌症的易感性以及神经退化病[6~9]等。而NBS和ATLD与ATM基因突变所引起的AT疾病患者也有着相似的临床表现和细胞表型,这些表现包括:细胞染色体不稳定,放射敏感性以及细胞周期检控点缺陷等。因此,认为MRN复合体与ATM在同一个信号通路上发挥对DSB的识别和修复功能作用[10,11]。ATM激酶是另一个重要的细胞DNA损伤修复相关的调节子,它是一种DNA修复激酶。在正常细胞中,A
5、TM以无活性的二聚体或高度有序的多聚体形式存在。面对电离辐射,ATM被激活,二聚体解体,形成单体,并快速地自我磷酸化。在ATM的激活过程中,MRN充当最初的感应元。体外实验证实:MRN可以直接激活ATM,在此过程中,Nbs1充当具有调节功能的适配子。活化的ATM酶磷酸化其下游的,与细胞周期检控点、细胞凋亡反应和DNA修复相关的一系列酶底物,包括:p53,Chk2,BRCA1,RPAp34,H2AX,SMC1,FANCD2,Rad17,ArtemisandNbs1等,并启动细胞周期检控点G1/S、S和G2/M来调控细胞周期,以利于DSB的修复[12]。总之,MRN复合体是DSBs最初发现者和
6、信号传导者,在DSBs修复中起骨架桥梁作用,并在DSBs发生早期募集ATM酶,启动DSBs的修复机制。MRN复合体在DSBs修复过程中的作用和机制,正在引起生物医学界的极大兴趣。3.MRN复合体亚单位基因转染在头颈肿瘤中的应用放疗和化疗均可以引起肿瘤细胞DNA链断裂,其中最严重的是DSBs,如果得不到及时修复,细胞可发生直接死亡或者进入程序性死亡[13]。MRN复合体在细胞DSBs修复过程中有着重要的调节作用。当前利用MRN复合体功能抑制的方法来干扰细胞DSBs修复作用,增加肿瘤细胞放、化疗敏感性,以达到治疗肿瘤的目的,这一治疗恶性肿瘤的设计思路已经开始进入实验研究阶段。目前,已有学者利用
7、突变型Nbs1基因细胞转染破坏MRN复合体功能结构,达到肿瘤治疗目的[7]。其原理是:突变型Nbs1与细胞体内正常Nbs1竞争性结合Mre11,形成无活性的MRN复合体,从而抑制MRN复合体功能。Nijmegen断裂综合征的患者,由于MRN复合体中的Nbs1基因突变而发病,其中最典型的症状是组织细胞对电离射线的高敏感性。因此,根据这种罕见基因遗传病表现,有研究者提出:破坏肿瘤细胞MRN复合体的功能可以提高细胞的放射敏感性
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