mrn复合体基因在头颈肿瘤治疗中的应用概况

《mrn复合体基因在头颈肿瘤治疗中的应用概况》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、MRN复合体基因在头颈肿瘤治疗中的应用概况【关键词】MRN复合体；DNA双链断裂；放射敏感性MRN复合体是由Mre11、Rad50及Nbs1三个亚单位组成的一种高度保守的蛋白复合体，是最先识别DNA双链断裂并发出信号的反应子。近来研究证实：它在DNA双链断裂（DoubleStrainsBreaks,DSBs）修复过程中，发挥着至关重要的作用［1，2］。1.MRN复合体的基本结构MRN复合体中的3个亚基蛋白含有多个结构域，这确保了它在对DSBs反应中，具备建筑学上的、结构学上的、酶的、感觉的以及信号传导的功能［3］。MRN复合体的形成是通过Mre11内切酶直接作用，将Nbs1、Rad50

2、及DNA绑定在一起。Rad50是一种维持染色体结构稳定的相关蛋白，含有ATP绑定盒ATP酶（ATPbindingcassetteATPase）、锌钩（Znhook）以及卷曲螺旋（coiledcoils）等结构。通过这些结构，桥连DNA两侧断端，易化Mre11对DNA末端的加工。而Nbs1亚基N末端含有FHA(forkheadassociated　domain)结构域和BRCT(Cterminalofabreastcancersusceptibilityprotein)结构域；其C末端含有ATM激酶(ataxiatelangiectasiamutated9kinase)与Mre1

3、1交互反应的结构域等。通过这些结构域，在MRN复合体中发挥功能作用。2.MRN复合体的基本功能作用在DSBs修复过程中，MRN复合体至少有3个相互关联的重要作用：①快速识别DSBs并建立蛋白核酸固定框架；②启动DSBs识别和细胞周期检控点信号网络传导，并经ATM激酶建立DSBs外部识别标志；③调节DSBs周围染色质的改建。MRN复合体启用同源重组和非同源末端连接两种方法修复DSBs，这两种不同的修复方式可起到相互协同的作用。在控制人体细胞DSBs修复通路上，正是MRN复合体发挥中心桥梁的作用［3］。一般认为，细胞周期检控点的激活过程是：MRN复合体中的感应元检测到DNA损伤后，立即传

4、导信号给ATM激酶，然后ATM发信号给其下游的效应子，再由效应子来调节细胞周期运转。另外，MRN复合体在DNA复制和端粒长度维持上，也发挥重要作用［4，5］。MRN复合体中的三个亚单位基因突变可引起DSBs的识别和修复功能障碍，从而引起独特的遗传疾病。Nbs1基因突变可引起Nijmegen断裂综合征(NijmegenBreakageSyndrome，NBS)；Mre11基因突变可引起共济失调毛细血管扩张样疾患（AtaxiaTelangiectasiaLike9Disorder，ATLD）。这两种遗传疾病表现相似，主要有：基因组的不稳定性、辐射极度敏感性、癌症的易感性以及神经退化病［6

5、～9］等。而NBS和ATLD与ATM基因突变所引起的AT疾病患者也有着相似的临床表现和细胞表型，这些表现包括：细胞染色体不稳定，放射敏感性以及细胞周期检控点缺陷等。因此，认为MRN复合体与ATM在同一个信号通路上发挥对DSB的识别和修复功能作用［10,11］。ATM激酶是另一个重要的细胞DNA损伤修复相关的调节子,它是一种DNA修复激酶。在正常细胞中，ATM以无活性的二聚体或高度有序的多聚体形式存在。面对电离辐射，ATM被激活，二聚体解体，形成单体，并快速地自我磷酸化。在ATM的激活过程中，MRN充当最初的感应元。体外实验证实：MRN可以直接激活ATM，在此过程中，Nbs1充当具有调

6、节功能的适配子。活化的ATM酶磷酸化其下游的，与细胞周期检控点、细胞凋亡反应和DNA修复相关的一系列酶底物，包括：p53,Chk2,BRCA1,RPAp34,H2AX,SMC1,FANCD2,Rad17,ArtemisandNbs1等，并启动细胞周期检控点G1/S、S和G2/M来调控细胞周期，以利于DSB的修复［12］。总之，MRN复合体是DSBs最初发现者和信号传导者，在DSBs修复中起骨架桥梁作用，并在DSBs发生早期募集ATM酶，启动DSBs的修复机制。MRN复合体在DSBs修复过程中的作用和机制，正在引起生物医学界的极大兴趣。3.MRN复合体亚单位基因转染在头颈肿瘤中的应用9放

7、疗和化疗均可以引起肿瘤细胞DNA链断裂，其中最严重的是DSBs，如果得不到及时修复，细胞可发生直接死亡或者进入程序性死亡［13］。MRN复合体在细胞DSBs修复过程中有着重要的调节作用。当前利用MRN复合体功能抑制的方法来干扰细胞DSBs修复作用，增加肿瘤细胞放、化疗敏感性，以达到治疗肿瘤的目的，这一治疗恶性肿瘤的设计思路已经开始进入实验研究阶段。目前，已有学者利用突变型Nbs1基因细胞转染破坏MRN复合体功能结构，达到肿瘤治疗目的［7］。其原