头颈肿瘤的免疫治疗课件

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1、头颈部肿瘤的免疫治疗：最新进展和临床潜能Immunotherapyforheadandneckcancer:latestdevelopmentsandclinicalpotentialJoshuaM.Bauml.TherAdvMedOncol2016,Vol.8(3)168–175摘要头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)是一种在人群中呈迅速增长的恶性肿瘤，与最近流行的人类乳头状瘤病毒相关。大多数患者表现为局部晚期疾病并且接受了联合治疗，尽管毒性明显。然而，有三分之一的病人，疾病最终将复发或转移。这一类患者的预后很差，因为

2、姑息治疗的效果有限。免疫治疗提供一个新的治疗策略相较于细胞毒性化疗，目前正在多种恶性肿瘤中评估试用。HNSCC是一种可以从免疫治疗中获益的疾病，免疫逃避和调节异常已经被证明在HNSCC的发生和发展中发挥关键作用。本文主要关注HNSCC在免疫治疗中的最新进展，尤其关注检查点抑制剂,过继性细胞治疗和疫苗。前言HNSCC是一种相对比较常见的肿瘤，每年全世界新发约有500,000例。大多数患者都为疾病晚期并且经过了多学科的治疗。放疗、化疗和手术经常被联合应用以求得最佳的治疗效果。对于疾病复发和有远处转移的患者来说，治愈不是

3、治疗的主要目的，化疗是主要的治疗。虽然最近的进展中，抗表皮生长因子受体的靶向治疗药物被批准和使用，但是很晚期的局部复发或转移的HNSCC总生存率仍然很低。免疫系统在头颈部鳞癌的发生和发展中起着关键的作用。免疫系统和肿瘤发生的最新进展也促进了HNSCC在免疫治疗领域的发展，为患者提供有效并且低毒性的治疗方案。很多的方法正在研究当中，包括免疫检查点抑制剂，疫苗和过继性T细胞治疗。这里我们将总结HNSCC在免疫治疗的最新领域的进展，特别是以上几个方面。癌症免疫疗法是继手术切除、放疗、化疗、癌症相关抗原靶向疗法、癌症特异性

4、激酶抑制剂等传统方式之后出现的对抗癌症的新的思路，并且在部分癌症中取得了非常良好的效果。癌症免疫疗法的核心思想认为：癌症的发生是由于自身免疫系统被抑制，造成癌细胞不能被清除；只要将内源自身免疫抑制解除（免疫检查点抑制剂）或者外源补充不会被抑制的免疫细胞（过继免疫细胞疗法），就可以治疗甚至治愈癌症。免疫检查点抑制剂（Immunecheckpointinhibitors）人体会利用一些检查点来抑制免疫反应，并通过这种方式减少了正常人体组织的破坏，否则在面对外部刺激时会发生不受控制的免疫反应。而肿瘤细胞可以通过免疫检查点

5、，抑制T细胞激活，从而逃避免疫杀伤，生长不受控制。免疫检查点抑制剂通过阻断这些正常的免疫调节途径，增强T细胞激活，从而加强免疫监控和肿瘤细胞清除。肿瘤免疫的“油门”与“刹车”T细胞含有两种不同机制的抗肿瘤免疫信号通路，即免疫共刺激信号通路（油门）与免疫共抑制信号通路（刹车），两者共同组成肿瘤细胞免疫的“检查点”。FDA批准上市的免疫检查点抑制剂药物PD-1（程序性死亡受体-1）在多种不同种类肿瘤中被评估，PD-1的配体有PD-L1和PD-L2，在正常组织中表达后抑制T细胞的活化。包括头颈鳞癌在内的多种肿瘤能够表达P

6、D-L1，从而导致肿瘤免疫逃逸，促进肿瘤生长。Pembrolizumab（派姆单抗）是人源化特异性IgG4单克隆抗体。在复发或转移性HNSCC病人中进行了I期的临床试验。入组了经过预处理的150名患者(37.9%的转移性疾病的病人已接受至少三线的治疗)，总体反应率（ORR）为24.8%，其中包括一例完全缓解。中位反应持续时间约为7.3--25.1周。Durvalumab，一个IgG1抗PD-L1单抗，在一个包含了62例复发或转移性HNSCC的临床研究中，总反应率为12%，并且持续反应期间达到了预期（4-4.3周）。

7、更进一步的研究还在进行中（未上市）。由施贵宝公司研发的nivolumab（尼鲁单抗），为高度亲和性全人源化特异性IgG4单克隆抗体，是另一种PD-1抑制剂，目前有关HNSCC的临床研究的疗效正在评估中，目前为止还没有具体数据回报。PD-1单抗常见的副作用与典型的细胞毒性化疗的副作用差不多，如恶心和血细胞减少。最常见的副作用是疲劳，通常为1-2级。然而有一种正常组织发生的免疫介导的毒性，包括严重结肠炎、肺炎、肝炎、下垂体炎、皮炎，这些不良事件发生在接受PD-1或PDL-1抑制剂治疗后不到5%的患者。疫苗人乳头瘤病毒(

8、HPV)高危型(16/18亚型)感染与头颈部鳞状细胞癌,尤其是口咽鳞状细胞癌的发生密切相关。HPV相关的头颈部鳞癌促进了HPV疫苗的发展。目前市售的疫苗有两种，预防16型和18型两种高危型的二价HPV疫苗，预防16，18，31，33，45，52和58型的九价HPV疫苗。这些疫苗不会治疗现有的与HPV有关的损害，并且对HPV相关的恶性肿瘤也没有任何作用，因为他