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1、胰岛素样生长因子Ⅰ与各疾病关系的研究新成果 胰岛素样生长因子(IGFs)作为一类多功能细胞增殖调控因子,是一种在分子结构上与胰岛素类似的多肽蛋白物质,又称类胰岛素生长因子。其由两类物质组成,即IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ。在人体内,IGF-Ⅰ是胰岛素样生长因子的主要组成部分,除肝细胞是主要的分泌细胞外,肾细胞、脾细胞等多达十几种细胞均可分泌IGF-Ⅰ。 IGF-Ⅰ在人体内受遗传、激素水平、营养状态等多方面影响,具有极其重要并且丰富的生物学功能,在心血管疾病、内分泌代谢病及肿瘤等的病理生理过程中发挥重要作用。本文就IGF-Ⅰ因子与各疾病的关系进展作一简单概述。 1
2、、研究背景 自Salmon和Daughaday于1957年发现并报道这类因子,对其的关注和研究不断取得新的进展,不但IGF-Ⅰ,而且IGF的相关受体(IGF-R)、结合蛋白(IGFBP)及IGFBP蛋白酶都得到生物医学界的广泛关注。重组IGF-Ⅰ生物制品的出现,为其在疾病诊断及治疗方面研究拓宽了视野。 2、IGF-Ⅰ及IGF-Ⅰ受体(IGF-1R)的结构和特点 IGF-Ⅰ是由70个氨基酸组成,具有内分泌、自分泌及旁分泌特性的耐热碱性单链多肽,分子量为7649道尔顿,血液中的IGF-Ⅰ主要由肝细胞合成和分泌。IGF-Ⅰ基因位于人类第12号染色体,主要在肝脏表
3、达,其次为骨骼,成熟的IGF-Ⅰ中没有信号肽和E肽段。IGF-Ⅰ通常通过与受体的结合才能具备各种生物活性。IGF-Ⅰ受体由α亚基和β亚基组成(两个α亚基和两个β亚基),α亚基位于膜外,有与IGF-Ⅰ肽结合的位点;β亚基位于膜内,具有酪氨酸蛋白激酶活力,完成透膜信号功能。 IGF-Ⅰ受体作为胰岛素家族的近亲,氨基酸序列相似度高达48%,不同的是,它在体循环中仍然保留有相应于胰岛素C肽的那个部分,并且有一延长的羧基端。结构的特异性使得IGF-Ⅰ和胰岛素的生物半衰期有差别:胰岛素的生物半衰期仅为几分钟
4、,它在循环中的浓度为pmol水平;而IGF-Ⅰ在循环中的浓度却在nmol水平(人类的约为25nmol/L)。 3、IGF-Ⅰ与各疾病相关性研究进展 3.1IGF-Ⅰ与恶性肿瘤 胰岛素样生长因子(IGF-Ⅰ)作为一种强有力的有丝分裂促进剂,通过与胰岛素样生长因子受体(IGF-ⅠR)结合,刺激肿瘤细胞RNA、DNA的合成;此外,作为胰岛素类似物,IGF-Ⅰ还能通过激活胰岛素受体底物-I(insulinreceptorsubstrateI,IRS-I)和PKB/Akt及MAPK路径这两种方式来诱导细胞的增殖、存活和生长发育;IGF-Ⅰ还能够促进细胞增殖上调细胞周
5、期蛋白D1表达,从而加速细胞从G1期向S期过渡。Kurmasheva等的研究表明,在肿瘤细胞的存活、增殖及侵袭过程中,胰岛素样生长因子受体(IGF-1R)都存在不同程度的过表达,从而进一步提示IGF-Ⅰ的含量可能与肿瘤的发生发展有关。有报道,乳腺癌、肺癌等恶性肿瘤均可出现IGF-Ⅰ增高,乳腺癌恶性表型与IGF-Ⅰ水平具有相关性,IGF-Ⅰ水平与乳腺癌的死亡率相关。Rohrmann的研究则证实IGF-Ⅰ通过自分泌或旁分泌环路促进了脑膜瘤细胞的增殖分化,IGF-Ⅰ可能是促进脑膜瘤细胞增殖并向恶性转化的重要促成因子。 3.2IGF-Ⅰ与骨质疏松症 胰岛素样生长因子
6、(IGF-Ⅰ)在生长激素水平的调控下,能够以自分泌和旁分泌的方式刺激骨基质的合成和成骨细胞的复制。体外实验证实,IGF-Ⅰ是骨基质合成和骨矿化的强刺激因子,可使成骨细胞的活性增强,刺激骨骼细胞进行有丝分裂、Ⅰ型胶原合成,并且抑制胶原酶的表达、减少骨胶原降解,在骨形成过程中和维护骨量方面起重要作用。 IGF-Ⅰ对成骨细胞的骨形成作用主要表现在两个方面:作为强有力的有丝分裂促进剂作用于骨原细胞,刺激DNA合成,促进成骨细胞分化成熟,使有功能的成骨细胞所占的比率增加,加快骨基质沉积;分化功能,直接作用于成骨细胞,使骨胶原形成增多。 IGF-Ⅰ作为体内对骨形成和骨吸
7、收均有作用的偶联剂,通过剂量依赖关系刺激骨细胞的分化与生成,因此当体内血清IGF-Ⅰ水平降低,成骨细胞的数量及功能均会降低,进一步导致骨形成减少. 沈浩等的研究表明,通过检测血清IGF-Ⅰ的水平能了解预测骨量的变化,对于糖尿病性骨质疏松症及糖皮质激素性骨质疏松症,IGF-Ⅰ水平对骨量的获得和维持起重要作用,可能是未来防治骨质疏松症的关键因素。 3.3IGF-1与阿尔茨海默症(AD)阿尔茨海默病(AD)是最常见的痴呆类型,是严重威胁老年人健康的疾病之一。已有研究发现阿尔茨海默症(AD)患者脑内IGF-Ⅰ水平较正常人降低,而补充IGF-Ⅰ可显著改善AD症状。IG
8、F-Ⅰ与AD及其认知功能
