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1、ERCC1、BRCA1在非小细胞肺癌的表达与顺铂耐药的研究进展 1顺铂作用机制 顺铂对肿瘤的细胞毒作用主要是通过形成铂-DNA加合物。顺铂的主要作用靶点是DNA,顺铂进入肿瘤细胞后水解为双氯双氨铂,然后与细胞DNA形成顺铂-DNA加合物,影响细胞DNA的复制与转录,从而导致DNA损伤[3]。顺铂形成的加合物主要是1,2链间交联,占90%，少数为1,3链间交联、长链交联以及DNA2蛋白交联。 2错配切除修复蛋白1(ERCC1) 2.1核苷酸切除修复 核苷酸切除修复(nucleotideexcisionrepair,NER)是导致顺铂耐药
2、的一个重要机制。NER是DNA修复的一个重要途径,它在DNA大块损伤的修复中发挥着重要作用[4],包括UV二聚体、多环芳香碳氢化合物、顺铂及其他重金属所致的DNA损伤。NER途径是一个复杂的过程,涉及30多个多肽,NER蛋白可分为两组:一组为DNA损伤的识别/切除,如ERCC1和XPA等,另一组为解旋酶,如ERCC2、ERCC3等。在NER中,DNA损伤的识别/切除为限速步骤。Matakidou[5]研究核苷酸切除修复(NER)通路基因变异对肺癌预后的影响也得出了相同的结论,该研究对408例肺癌患者 分析了NER相关基因编码的非同义单核苷酸多
3、态(SNPs)。肺癌患者中位年龄63岁,小细胞肺癌(celllungcancer,SCLC)和NSCLC分别是105例和299例。中位随访24个月,234例患者死亡。SCLC和NSCLC的平均生存时间分别是17.3个月和18.6个月。不管患者是否接受含铂方案化疗,XPGH1104D纯合型等位基因和CSBM1097V、R1213G以及Q1413R杂合基因型与生存降低有关(风险比2.22;风险比1.39)风险基因型与诊断时的病理类型和分期差异无统计学意义。为了评价SNPs对含铂方案化疗疗效的预测价值,在含铂和非铂治疗的患者中评价了基因型和生存的关系
4、。未用顺铂的患者中RAD23BA249V和CSBM1097V等位基因型与总生存降低有关,而XPCK939Q等位基因型与生存改善有关。含铂治疗的患中,XPGH1104D等位基因携带者总生存明显降低(P<0.05)。研究显示,NER基因的多态性可能影响肺癌的预后和含铂方案化疗的疗效,与组织学诊断和肿瘤的临床分期无关。 2.2ERCC1与NER 错配切除修复蛋白1(ERCC1)位于染色体19q13-2,基因全长15kb,含10个外显子,编码含297个氨基酸的蛋白质，ERCC1与XPF形成的异二聚体具有5′DNA核酸内切酶活性,具有损伤识别和
5、切除5′端的双重作用,在NER中起到限速或调节的重要作用[6],其活性的高低可反映整个NER修复活性的水平[7]。在一些肿瘤细胞中[8],ERCC1,XPB,XPD等核苷酸切除修复因子mRNA表达显著降低,提示核苷酸剪切修复能力的降低,导致细胞发生癌变的几率增加。 2.3ERCC1与肺癌 吕嘉春等用RT-PCR技术检测150例肺癌组织和50例正常肺组织ERCC1mRNA表达,发现30.7%(46/150)的肺癌组织和4.0%(2/50)的正常肺组织中存在ERCC1基因的表达低下;修复基因ERCC1表达低下与肺癌发生有关,同时发现吸烟可抑制E
6、RCC1基因的表达。Ryu[9,10]等研究发现,ERCC1第118位密码子的多态性可影响患者的生存率和疗效,基因型为C/C的患者中位生存期为486d,而基因型为C/T或T/T的患者中位生存期为281d,两者差异有统计学意义,因此认为,ERCC1第118位密码子C/C基因型可作为预测以顺铂为基础治疗NSCLC患者疗效的指标。但Rosell等[11]研究发现,ERCC1mRNA表达水平低的患者中位生存期高于ERCC1mRNA表达水平高的患者。Monzo等[12]研究了56例用健择(顺铂)化疗的NSCLC患者,其反应率与ERCC1mRNA水平呈负相
7、关。Rosell等[13]将晚期肺癌患者根据其肿瘤组织表达ERCC1mRNA的情况选择不同的化疗方案,低表达者选用含铂的多西他赛/顺铂方案,高表达者选用非铂的多西他赛/吉西他滨方案,对照组不论ERCC1mRNA的表达情况均使用常规含铂多西他赛/顺铂方案。结果显示,含多西他赛/顺铂的方案对ERCC1mRNA低表达肺癌患者的有效率达56.6%效果好;非铂的多西他赛/吉西他滨方案治疗ERCC1mRNA高表达的NSCLC,有效率为37.7%,对照组为40.4%,ERCC1mRNA低表达组与其它两组相比,差异有统计学意义(P=0.02)。2006年ASC
8、O会议中报道OlaussenKA等[14]采用标准的免疫组化,检测了国际肺癌临床试验(IALT)入组的783例手术切除的NSCLC患者肿瘤组织中ERC
