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1、ERCC1、BRCA1在非小细胞肺癌的表达与顺铂耐药的研究进展【关键词】ERCC1BRCA1非小细胞肺癌顺铂耐药肺癌是目前全球范围内死亡率最高的恶性肿瘤[1]，根据病理学分型，确诊的肺癌中约有80%为非小细胞肺癌，在美国每年新诊断的NSCLC中，有75%的患者已不能进行手术治疗[2]，化疗及放疗是针对这部分患者的主要治疗方法。但是肿瘤细胞对化疗药物的耐药性往往导致治疗的失败。现就肿瘤细胞对NSCLC化疗的基础药物顺铂的耐药性与错配切除修复蛋白、乳腺癌易感基因的关系的研究现状和前景作一综述。 1顺铂作用机制 顺
2、铂对肿瘤的细胞毒作用主要是通过形成铂-DNA加合物。顺铂的主要作用靶点是DNA,顺铂进入肿瘤细胞后水解为双氯双氨铂,然后与细胞DNA形成顺铂-DNA加合物,影响细胞DNA的复制与转录,从而导致DNA损伤[3]。顺铂形成的加合物主要是1,2链间交联,占90%，少数为1,3链间交联、长链交联以及DNA2蛋白交联。 2错配切除修复蛋白1(ERCC1)10 2.1核苷酸切除修复 核苷酸切除修复(nucleotideexcisionrepair,NER)是导致顺铂耐药的一个重要机制。NER是DNA修复的一个重要途径,
3、它在DNA大块损伤的修复中发挥着重要作用[4],包括UV二聚体、多环芳香碳氢化合物、顺铂及其他重金属所致的DNA损伤。NER途径是一个复杂的过程,涉及30多个多肽,NER蛋白可分为两组:一组为DNA损伤的识别/切除,如ERCC1和XPA等,另一组为解旋酶,如ERCC2、ERCC3等。在NER中,DNA损伤的识别/切除为限速步骤。Matakidou[5]研究核苷酸切除修复(NER)通路基因变异对肺癌预后的影响也得出了相同的结论,该研究对408例肺癌患者 分析了NER相关基因编码的非同义单核苷酸多态(SNPs)。肺
4、癌患者中位年龄63岁,小细胞肺癌(celllungcancer,SCLC)和NSCLC分别是105例和299例。中位随访24个月,234例患者死亡。SCLC和NSCLC的平均生存时间分别是17.3个月和18.6个月。不管患者是否接受含铂方案化疗,XPGH1104D纯合型等位基因和CSBM1097V、R1213G以及Q1413R杂合基因型与生存降低有关(风险比2.22;风险比1.39)风险基因型与诊断时的病理类型和分期差异无统计学意义。为了评价SNPs对含铂方案化疗疗效的预测价值,在含铂和非铂治疗的患者中评价了基因
5、型和生存的关系。未用顺铂的患者中RAD23BA249V和CSBM1097V等位基因型与总生存降低有关,而XPC10K939Q等位基因型与生存改善有关。含铂治疗的患中,XPGH1104D等位基因携带者总生存明显降低(P<0.05)。研究显示,NER基因的多态性可能影响肺癌的预后和含铂方案化疗的疗效,与组织学诊断和肿瘤的临床分期无关。 2.2ERCC1与NER 错配切除修复蛋白1(ERCC1)位于染色体19q13-2,基因全长15kb,含10个外显子,编码含297个氨基酸的蛋白质，ERCC1与XPF形成的异
6、二聚体具有5′DNA核酸内切酶活性,具有损伤识别和切除5′端的双重作用,在NER中起到限速或调节的重要作用[6],其活性的高低可反映整个NER修复活性的水平[7]。在一些肿瘤细胞中[8],ERCC1,XPB,XPD等核苷酸切除修复因子mRNA表达显著降低,提示核苷酸剪切修复能力的降低,导致细胞发生癌变的几率增加。 2.3ERCC1与肺癌 吕嘉春等用RT-PCR技术检测150例肺癌组织和50例正常肺组织ERCC1mRNA表达,发现30.7%(46/150)的肺癌组织和4.0%(2/50)的正常肺组织中存在ERC
7、C1基因的表达低下;修复基因ERCC1表达低下与肺癌发生有关,同时发现吸烟可抑制ERCC1基因的表达。Ryu[9,10]等研究发现,ERCC1第118位密码子的多态性可影响患者的生存率和疗效,基因型为C/C的患者中位生存期为486d10,而基因型为C/T或T/T的患者中位生存期为281d,两者差异有统计学意义,因此认为,ERCC1第118位密码子C/C基因型可作为预测以顺铂为基础治疗NSCLC患者疗效的指标。但Rosell等[11]研究发现,ERCC1mRNA表达水平低的患者中位生存期高于ERCC1mRNA表达水
8、平高的患者。Monzo等[12]研究了56例用健择(顺铂)化疗的NSCLC患者,其反应率与ERCC1mRNA水平呈负相关。Rosell等[13]将晚期肺癌患者根据其肿瘤组织表达ERCC1mRNA的情况选择不同的化疗方案,低表达者选用含铂的多西他赛/顺铂方案,高表达者选用非铂的多西他赛/吉西他滨方案,对照组不论ERCC1mRNA的表达情况均使用常规含铂多西他赛/顺铂方案。结
